カルマン症候群の遺伝的オーバーラップ、下垂体ホルモン欠乏の組み合わせ、およびセプトオプティック異形成

コンテキスト：Kallmann症候群（KS）、下垂体ホルモン欠乏症（CPHD）、およびセプトオプティン異形成（SOD）はすべて、ヒト前脳の前部正中線の発達欠陥に起因します。 目的：この研究の目的は、KS、CPHD、およびSODが遺伝的起源を共有しているかどうかを調査することでした。 設計と参加者：CPHD（n = 35）またはSOD（n = 68）のいずれかの合計103人の患者が、KSの病因（FGFR1、FGF8、ProKR2、ProK2、およびKAL1）の病因に関与する遺伝子の変異について調査されました。特定されたFGFR1、FGF8、およびPROKR2変異の結果をin vitroで調査しました。 結果：SODの3人の患者は、FGFR1にヘテロ接合変異を有していました。これらは、受容体シグナル伝達（p.S450F、p.p483S）を変化させることが示されているか、スプライシングに影響を与えると予測された（c.336c> t、p.t112t）。1人の患者は、スプライシングおよびリガンドシグナル伝達活性に影響を与えることが示されたFGF8（c.216g> A、p.t72t）に同義の変化がありました。CPHD/SODの4人の患者は、ProKR2のヘテロ接合希少機能喪失バリアントを抱いていることがわかりました（P.R85G、P.R85H、P.R268C）。 結論：FGFR1/FGF8/PROKR2の変異は、CPHD/SODの患者の7.8％に寄与しました。これらのデータは、人間の前脳の前部正中線の発達に影響を与える条件間の有意な遺伝的重複を示唆しています。

CONTEXT: Kallmann syndrome (KS), combined pituitary hormone deficiency (CPHD), and septo-optic dysplasia (SOD) all result from development defects of the anterior midline in the human forebrain. OBJECTIVE: The objective of the study was to investigate whether KS, CPHD, and SOD have shared genetic origins. DESIGN AND PARTICIPANTS: A total of 103 patients with either CPHD (n = 35) or SOD (n = 68) were investigated for mutations in genes implicated in the etiology of KS (FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, and KAL1). Consequences of identified FGFR1, FGF8, and PROKR2 mutations were investigated in vitro. RESULTS: Three patients with SOD had heterozygous mutations in FGFR1; these were either shown to alter receptor signaling (p.S450F, p.P483S) or predicted to affect splicing (c.336C>T, p.T112T). One patient had a synonymous change in FGF8 (c.216G>A, p.T72T) that was shown to affect splicing and ligand signaling activity. Four patients with CPHD/SOD were found to harbor heterozygous rare loss-of-function variants in PROKR2 (p.R85G, p.R85H, p.R268C). CONCLUSIONS: Mutations in FGFR1/FGF8/PROKR2 contributed to 7.8% of our patients with CPHD/SOD. These data suggest a significant genetic overlap between conditions affecting the development of anterior midline in the human forebrain.