精神活性と細胞毒性を欠く新しいMDMAアナログ、UWA-101は、パーキンソン病の霊長類のL-DOPAの利点を高めます

L-DOPAなどのドーパミン作動性因子によるパーキンソン病の治療は、副作用、特にジスキネジアと反パルキンシン作用の期間の短縮によって頻繁に損なわれます。動物モデルの研究とパーキンソン病患者からの逸話的証拠は、多くの欠点（例えば、精神活性）があるものの、違法薬物エクスタシー（MDMA）がこれらの副作用を緩和できることを示しています。したがって、MDMA自体にはほとんど治療の可能性がありません。既知の構造精神活性の関係に基づいて、私たちは一連のα-置換MDMA類似体を設計しました。そのうちの1つは、α-シクロプロピル置換基（UWA-101）を持ち、動物モデルのL-DOPA作用の品質を向上させました。実際、UWA-101はMDMAよりも効果的でした。MDMAとは異なり、UWA-101はセロトニン作動性細胞の生存率を低下させたり、精神活性特性を示したり、食物摂取量を減らしたり、薬物識別アッセイでMDMAに代わるものではありませんでした。UWA-101は、MDMAと比較してユニークな受容体/トランスポーター結合プロファイルを示し、NETおよび5-HT（2A）受容体に対する親和性の5倍以上の減少、DATに対する親和性の10倍の増加を示しました。さらに、機能的な再取り込みアッセイでは、UWA-101は5-HTとドーパミンの両方の再取り込みを阻害し、ノルアドレナリンの再取り込みには影響しませんでした。UWA-101は、これら2つの部位に匹敵する親和性を持つ最初の選択的DAT/SERT阻害剤です。これらのデータは、パーキンソン病における新しいクラスの治療薬を特定し、違法薬物を研究することの潜在的な利点を強調しています。

Treatment of Parkinson's disease with dopaminergic agents, such as l-DOPA, is frequently compromised by disabling side effects, particularly dyskinesia and a shortening in duration of antiparkinsonian action. Studies in animal models and anecdotal evidence from a patient with Parkinson's disease show that the illicit drug ecstasy (MDMA) can alleviate these side effects, though with many drawbacks (e.g., psychoactivity). MDMA itself thus has little therapeutic potential. On the basis of known structure-psychoactivity relationships, we designed a series of α-substituted MDMA analogues, one of which, bearing an α-cyclopropyl substituent (UWA-101), enhanced the quality of l-DOPA actions in animal models. Indeed, UWA-101 was more effective than MDMA. Unlike MDMA, UWA-101 did not reduce viability of serotonergic cells, exhibit psychoactive properties, or reduce food intake, and did not substitute for MDMA in drug discrimination assays. UWA-101 displayed a unique receptor/transporter binding profile relative to MDMA, with a >5-fold decrease in affinity for NET and 5-HT(2A) receptors and a 10-fold increase in affinity for DAT. Furthermore, in a functional reuptake assay, UWA-101 inhibited both 5-HT and dopamine reuptake, while having no effect on the reuptake of noradrenaline. UWA-101 is the first selective DAT/SERT inhibitor described with comparable affinities for these two sites. These data identify a new class of therapeutic in Parkinson's disease and highlight the potential benefits of studying illicit drugs that in themselves would never be considered safe for long-term therapy.