アポトーシス細胞クリアランス中の遺伝的に異なる経路におけるショウジョウバエTRPPカチオンチャネル、PKD2およびDMEL/CED-12作用

遺伝子組み換え細胞死であるアポトーシスは、すべての多細胞生物の発達中に恒常性と組織のリモデリングを可能にします。食細胞はアポトーシス細胞を迅速に認識、巻き込み、消化します。しかし、この食作用プロセスの根底にある分子メカニズムは、まだよく理解されていません。ショウジョウバエにおけるアポトーシス細胞クリアランスの分子メカニズムを描写するために、欠乏スクリーニングを実行し、3つの重複する食作用症に欠損した変異体を特定しました。予想どおり、C。elegansと哺乳類のホモログであるCED-12とELMOのように、DMEL \ CED-12がそれぞれアポトーシス細胞クリアランスに必要であることがわかりました。ただし、DMEL \ CED-12の喪失は、3つの欠陥すべての表現型のみを説明しませんでした。これは、DMEL \ CED-12の接合性突然変異と生殖系統クローンがより弱い表現型を示したためです。近くの遺伝的に相互作用する欠乏を使用して、TRPPチャネルファミリーのメンバーをコードする多嚢胞性腎疾患2遺伝子であるPKD2がアポトーシス細胞の食作用にも必要であることがわかりました。また、PKD2、SIMU、DRPR、RYA-R44F、およびレチノフィリン（RTP）の間に遺伝的相互作用が観察されました。これは、アンダーテイカー（UTA）としても知られています。食作用中のカルシウム恒常性。ただし、DMEL \ CED-12とSIMUの間に遺伝的相互作用は見つかりませんでした。これらの遺伝的相互作用と最近の報告に基づいて、貯蔵型カルシウム侵入中のERカルシウム放出における哺乳類のPKD-2遺伝子産物の役割を実証することを実証しているため、このプロセス中のカルシウム恒常性を調節するためにPKD2がDRPR/RTP経路で機能することを提案します。C. elegansホモログと同様に、dmel \ ced-12は遺伝的に異なる経路で機能しているようです。

Apoptosis, a genetically programmed cell death, allows for homeostasis and tissue remodelling during development of all multi-cellular organisms. Phagocytes swiftly recognize, engulf and digest apoptotic cells. Yet, to date the molecular mechanisms underlying this phagocytic process are still poorly understood. To delineate the molecular mechanisms of apoptotic cell clearance in Drosophila, we have carried out a deficiency screen and have identified three overlapping phagocytosis-defective mutants, which all delete the fly homologue of the ced-12 gene, known as Dmel\ced12. As anticipated, we have found that Dmel\ced-12 is required for apoptotic cell clearance, as for its C. elegans and mammalian homologues, ced-12 and elmo, respectively. However, the loss of Dmel\ced-12 did not solely account for the phenotypes of all three deficiencies, as zygotic mutations and germ line clones of Dmel\ced-12 exhibited weaker phenotypes. Using a nearby genetically interacting deficiency, we have found that the polycystic kidney disease 2 gene, pkd2, which encodes a member of the TRPP channel family, is also required for phagocytosis of apoptotic cells, thereby demonstrating a novel role for PKD2 in this process. We have also observed genetic interactions between pkd2, simu, drpr, rya-r44F, and retinophilin (rtp), also known as undertaker (uta), a gene encoding a MORN-repeat containing molecule, which we have recently found to be implicated in calcium homeostasis during phagocytosis. However, we have not found any genetic interaction between Dmel\ced-12 and simu. Based on these genetic interactions and recent reports demonstrating a role for the mammalian pkd-2 gene product in ER calcium release during store-operated calcium entry, we propose that PKD2 functions in the DRPR/RTP pathway to regulate calcium homeostasis during this process. Similarly to its C. elegans homologue, Dmel\Ced-12 appears to function in a genetically distinct pathway.