ガンマセクレターゼ阻害は、マウス膵管腺癌の低酸素壊死を促進します

膵管腺癌（PDA）は、医学的介入に耐える非常に致命的な疾患です。Notch経路拮抗作用は、マウスモデルの膵臓前腫瘍の進行を防ぐことが示されていますが、確立されたPDA腫瘍の設定における潜在的な利点は確立されていません。Gamma Secretase阻害剤MRK003が、進行PDAのKPCマウスモデルで腫瘍内シグナル伝達を効果的に阻害することを実証します。MRK003単剤療法はKPCマウスの寿命を延長することはできませんが、MRK003と化学療法のゲムシタビンの組み合わせは生存率を延長します。併用治療は腫瘍内皮細胞を殺し、相乗的に広範囲にわたる低酸素壊死を促進します。これらの結果は、PDAの血管外虐待性が治療的脆弱性として利用できることを示しており、ガンマセクレターゼ阻害による腫瘍内皮および腫瘍細胞の二重標的化は臨床翻訳の理論的根拠を構成することを示しています。

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is a highly lethal disease that is refractory to medical intervention. Notch pathway antagonism has been shown to prevent pancreatic preneoplasia progression in mouse models, but potential benefits in the setting of an established PDA tumor have not been established. We demonstrate that the gamma secretase inhibitor MRK003 effectively inhibits intratumoral Notch signaling in the KPC mouse model of advanced PDA. Although MRK003 monotherapy fails to extend the lifespan of KPC mice, the combination of MRK003 with the chemotherapeutic gemcitabine prolongs survival. Combination treatment kills tumor endothelial cells and synergistically promotes widespread hypoxic necrosis. These results indicate that the paucivascular nature of PDA can be exploited as a therapeutic vulnerability, and the dual targeting of the tumor endothelium and neoplastic cells by gamma secretase inhibition constitutes a rationale for clinical translation.