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背景：インフルエンザウイルスは、鳥類H5N1ウイルスなどの新たに出現した株のために、重大な健康と社会の懸念のままです。米国軍事AD4ワクチン株に由来する組換え、複製能力のあるアデノウイルス血清型4（AD4）ベクターを使用して、プロトタイプH5N1ワクチンを開発しました。AD4-H5-VTN）。私たちの仮説は、粘膜が伸ばす複製AD4-H5-VTN組換えベクターが安全であり、H5N1インフルエンザウイルス感染および疾患の病因に対する保護免疫を誘発するということです。 方法論/主要な調査結果：AD4-H5-VTNワクチンは、インフルエンザHA遺伝子に対応するためにAD4のE3領域の部分的な欠失で設計されました。複数のヒト細胞株におけるワクチンウイルスの複製と成長速度は、ワクチンウイルスが野生型ウイルスと比較して減衰していることを示しました。感染細胞におけるHA導入遺伝子の発現は、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット分析、およびマウスのHA特異的抗体および細胞免疫応答の誘導によって記録されました。特に注目すべきことに、AD4-H5-VTNワクチンと鼻腔内で免疫化されたマウスは、AD4野生型ウイルスに対する既存の免疫が存在する場合でも、致命的なH5N1再生ウイルス課題から保護されました。 結論/重要性：安全性、HA特異的な体液性および細胞免疫の誘導、および有効性を含むこのワクチンのいくつかの非臨床属性、および動物モデルを使用して、この新しいワクチンのフェーズ1の臨床試験評価をサポートしました。
背景：インフルエンザウイルスは、鳥類H5N1ウイルスなどの新たに出現した株のために、重大な健康と社会の懸念のままです。米国軍事AD4ワクチン株に由来する組換え、複製能力のあるアデノウイルス血清型4（AD4）ベクターを使用して、プロトタイプH5N1ワクチンを開発しました。AD4-H5-VTN）。私たちの仮説は、粘膜が伸ばす複製AD4-H5-VTN組換えベクターが安全であり、H5N1インフルエンザウイルス感染および疾患の病因に対する保護免疫を誘発するということです。 方法論/主要な調査結果：AD4-H5-VTNワクチンは、インフルエンザHA遺伝子に対応するためにAD4のE3領域の部分的な欠失で設計されました。複数のヒト細胞株におけるワクチンウイルスの複製と成長速度は、ワクチンウイルスが野生型ウイルスと比較して減衰していることを示しました。感染細胞におけるHA導入遺伝子の発現は、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット分析、およびマウスのHA特異的抗体および細胞免疫応答の誘導によって記録されました。特に注目すべきことに、AD4-H5-VTNワクチンと鼻腔内で免疫化されたマウスは、AD4野生型ウイルスに対する既存の免疫が存在する場合でも、致命的なH5N1再生ウイルス課題から保護されました。 結論/重要性：安全性、HA特異的な体液性および細胞免疫の誘導、および有効性を含むこのワクチンのいくつかの非臨床属性、および動物モデルを使用して、この新しいワクチンのフェーズ1の臨床試験評価をサポートしました。
BACKGROUND: Influenza virus remains a significant health and social concern in part because of newly emerging strains, such as avian H5N1 virus. We have developed a prototype H5N1 vaccine using a recombinant, replication-competent Adenovirus serotype 4 (Ad4) vector, derived from the U.S. military Ad4 vaccine strain, to express the hemagglutinin (HA) gene from A/Vietnam/1194/2004 influenza virus (Ad4-H5-Vtn). Our hypothesis is that a mucosally-delivered replicating Ad4-H5-Vtn recombinant vector will be safe and induce protective immunity against H5N1 influenza virus infection and disease pathogenesis. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: The Ad4-H5-Vtn vaccine was designed with a partial deletion of the E3 region of Ad4 to accommodate the influenza HA gene. Replication and growth kinetics of the vaccine virus in multiple human cell lines indicated that the vaccine virus is attenuated relative to the wild type virus. Expression of the HA transgene in infected cells was documented by flow cytometry, western blot analysis and induction of HA-specific antibody and cellular immune responses in mice. Of particular note, mice immunized intranasally with the Ad4-H5-Vtn vaccine were protected against lethal H5N1 reassortant viral challenge even in the presence of pre-existing immunity to the Ad4 wild type virus. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Several non-clinical attributes of this vaccine including safety, induction of HA-specific humoral and cellular immunity, and efficacy were demonstrated using an animal model to support Phase 1 clinical trial evaluation of this new vaccine.
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