低酸素細胞放射線増感剤および生体還元性細胞毒素としての二重機能 2-ニトロイミダゾール: KHT マウス肉腫における in vivo 評価

RSU-1069とそのアルキルアジリジン類似体の一連の潜在的なプロドラッグの効率を評価しました。これらの1-（2-ハロエチルアミノ）-3-（2-ニトロ-1-イミダゾリル）-2-プロパノール化合物は、in vivoで環化して、アジリジン（RSU-1069）またはアルキル沈殿したアジリジン剤を含む2-ニトロイミダゾールを生成するように設計されました。（RSU-1164、RB-7040、またはRSU-1150）機能。C3H/HEマウスでは、皮下KHT肉腫を持つマウスで最大耐性単一の腹腔内投与（MTD）が決定され、放射線感覚のための薬物用量反応関係は、局所照射の前に最適な時間（45〜60分）で投与された各化合物について確立されました。X線の10剤の腫瘍。照射直後にそれらを投与することにより、生体還元細胞毒素としての化合物の潜在性を研究しました。腫瘍細胞の生存は、in vitro軟質寒天クローン原性アッセイで治療してから18〜24時間測定しました。各プロドラッグ（RB-6171、RB-6172、RB-6173、RB-6174、およびRB-6175）の毒性、放射線増感、および生体誘導細胞毒性アッセイの結果は、アルキル沈着したアジリジンの完全な変換で完全に一致して完全に一致しています。それぞれの標的化合物。たとえば、RB-6171（RSU-1164のプロドラッグ型）は、放射線感覚剤および生体導管細胞毒素としてRSU-1069よりも約4倍効率が低かったが、MTDは7.5倍高かった。対照的に、RSU-1069（RB-6144およびRB-6145）のプロドラッグは、予想される製品よりも2〜3倍毒性が低かった。RB-6144は、RSU-1069と比較して放射線感染剤および生体還元剤が貧弱であり、非アルキル化ニトロイミダゾールであるRB-6170に類似していた。これは、in vitroでRB-6144からRSU-1069への変換が限られているという観察結果と一致しています。ただし、RB-6145によって生成された放射線増感と生体還元性細胞毒性は、RSU-1069によって生成された効果よりもわずかに少ないものでした。したがって、マウス腫瘍モデルのRB-6145で治療的ゲインが達成されました。

The efficacies of a series of potential prodrugs of RSU-1069 and its alkyl-aziridine analogues were assessed. These 1-(2-haloethylamino)-3-(2-nitro-1-imidazolyl)-2-propanol compounds were designed to cyclize in vivo to generate 2-nitro-imidazoles with aziridine (RSU-1069) or alkyl-substituted aziridine (RSU-1164, RB-7040, or RSU-1150) functions. Maximum tolerated single, intraperitoneal doses (MTD) were determined in C3H/He mice bearing subcutaneous KHT sarcomas, and a drug dose-response relationship for radiosensitization was established for each compound administered at the optimum time (45-60 min) before local irradiation of tumors with a 10-Gy dose of X-rays. The potentials of the compounds as bioreductive cytotoxins were studied by administering them immediately after irradiation. Tumor cell survival was measured 18-24 h after treatment in an in vitro soft agar clonogenic assay. Results of toxicity, radiosensitization, and bioreductive cytotoxicity assays for each of the prodrugs (RB-6171, RB-6172, RB-6173, RB-6174, and RB-6175) of the alkyl-substituted aziridines were entirely consistent with complete conversion to their respective target compounds. For example, RB-6171 (the prodrug form of RSU-1164) was only about four times less efficient than RSU-1069 as a radiosensitizer and bioreductive cytotoxin but had an MTD 7.5 times higher. In contrast, prodrugs of RSU-1069 (RB-6144 and RB-6145) were two- to threefold less toxic than their expected product. RB-6144 was a poor radiosensitizer and bioreductive agent compared with RSU-1069 and was similar to RB-6170, a nonalkylating nitroimidazole. This is consistent with the observation that there is limited conversion of RB-6144 to RSU-1069 in vitro. However, radiosensitization and bioreductive cytotoxicity produced by RB-6145 were only slightly less than the effects produced by RSU-1069; thus a therapeutic gain was achieved with RB-6145 in a murine tumor model.