前臨床からヒトまで - 生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデリングアプローチを使用した経口吸収と薬物薬物相互作用の可能性の予測：ケースの例を使用したワークフロー

目的：生理学的に基づいたモデリングアプローチを使用して、CYP3A4によって主に代謝された親油性BCSクラスII化合物の吸収をモデル化し、吸収関連パラメーターの相互作用を薬物薬物相互作用と評価するために使用されているケースの例が提示されています（DDI） 潜在的。 方法：PBPKモデルは、Gastroplus®を使用してラットに組み込まれ、化合物の吸収特性を研究しました。その後、関連するモデルパラメーターを使用して、SIMCYP®シミュレーターの吸収性、胆汁ミセル溶解、および腸内腸細胞（FU（GUT））の吸収モデルを最適化した後、ヒト初の研究中に観察された非線形ヒトPKを予測しました。。次に、モデル適合吸収パラメーターを使用して、強力なCYP 3A4阻害剤ケトコナゾールの複数回投与とともに投与した場合、試験化合物の薬物薬物相互作用（DDI）ポテンシャルを評価しました。DDIの範囲におけるFu（GUT）の影響は、パラメーター感度分析を使用して評価されました。 結果と結論：前臨床モデルを最適化し、胆汁ミセルの可溶化と結腸吸収を考慮した後、試験化合物の非線形薬物動態学は人間で十分に予測されました。吸収パラメーターFU（GUT）で実行された感度分析は、経口吸収の予測における重要なパラメーターである可能性があることを示しました。さらに、SIMCYP®を使用したDDIシミュレーションは、C（MAX）およびAUC比がモデルのFU（GUT）入力にも敏感である可能性があることを示唆しています。FU（腸）を実験的に測定できないため、感度分析は、SIMCYP®を使用したヒトPKおよびDDI予測におけるFU（GUT）の重要性を評価するのに役立つ可能性があります。

PURPOSE: A case example is presented in which the physiologically based modeling approach has been used to model the absorption of a lipophilic BCS Class II compound predominantly metabolized by CYP3A4, and to assess the interplay of absorption related parameters with the drug-drug interaction (DDI) potential. METHODS: The PBPK model was built in the rat using Gastroplus® to study the absorption characteristics of the compound. Subsequently relevant model parameters were used to predict the non-linear human PK observed during first-in-human study after optimizing the absorption model for colonic absorption, bile micelle solubilization and unbound fraction in gut enterocytes (fu(gut)) using SIMCYP® simulator. The model fitted absorption parameters were then used to assess the drug-drug interaction (DDI) potential of the test compound when administered along with multiple doses of a potent CYP 3A4 inhibitor, ketoconazole. The impact of fu(gut) in the extent of DDI was assessed using parameter sensitivity analysis. RESULTS AND CONCLUSIONS: After optimizing the preclinical model and taking into consideration bile micelle solubilization and colonic absorption, the non-linear pharmacokinetics of the test compound was satisfactorily predicted in man. Sensitivity analysis performed with the absorption parameter fu(gut) indicated that it could be an important parameter in predicting oral absorption. In addition, DDI simulations using SIMCYP® suggest that C(max) and AUC ratios may also be sensitive to the fu(gut) input in the model. Since fu(gut) cannot be measured experimentally, sensitivity analysis may help in assessing the importance of fu(gut) in human PK and DDI prediction using SIMCYP®.