アグリコシル化免疫グロブリンG1にAvidityがFCγR結合と免疫エフェクター機能を付与します

免疫グロブリンG（IgG）抗体は、免疫系の体液性成分と細胞成分の間の直接的なリンクを提供する適応免疫応答の不可欠な部分です。ヒトIgGの構造と機能との関係に関する洞察は、FCを介した免疫エフェクター機能などの特定の特性を強化または排除するための分子工学の取り組みを促しました。ヒトIgGは、2番目の重鎖定数領域（CH2）にあるASN297にN-グリコシル化部位を持っています。FCグリカンの組成は、FCガンマ受容体（FCγR）結合に大きな影響を与える可能性があります。N結合グリコシル化部位の酵素性脱グリコシル化または突然変異誘発によるグリカンの除去は、特にモノマーの結合を測定するアッセイを使用して、「沈黙」FcγR結合およびエフェクター機能に報告されています。ただし、IgGとFcγRの間の相互作用は、モノマーの相互作用に限定されず、抗原に浸されたIgGとFcγRの間の多量体相互作用の合計を考慮して、アビディティの影響を受ける可能性があります。ここでは、アグリ性結合を可能にするin vitro条件下で、アグリコシル化IgGがFcγRSFcγRIの1つに結合し、エフェクター関数を媒介できることを示します。これらの研究は、分子相互作用（モノマー結合とアビディ性結合）の原子価が、抗体/FcγR相互作用にどのように影響するかを強調しており、アビディ性効果が非常に低い内因性親和性を重要な機能的結果に変換できるようにします。

Immunoglobulin G (IgG) antibodies are an integral part of the adaptive immune response that provide a direct link between humoral and cellular components of the immune system. Insights into relationships between the structure and function of human IgGs have prompted molecular engineering efforts to enhance or eliminate specific properties, such as Fc-mediated immune effector functions. Human IgGs have an N-glycosylation site at Asn297, located in the second heavy chain constant region (CH2). The composition of the Fc glycan can have substantial impacts on Fc gamma receptor(FcγR) binding. The removal of the glycan through enzymatic deglycosylation or mutagenesis of the N-linked glycosylation site has been reported to "silence" FcγR-binding and effector functions, particularly with assays that measure monomeric binding. However, interactions between IgGs and FcγRs are not limited to monomeric interactions but can be influenced by avidity, which takes into account the sum of multimeric interactions between antigen-engaged IgGs and FcγRs. We show here that under in vitro conditions, which allowed avidity binding, aglycosylated IgGs can bind to one of the FcγRs, FcγRI, and mediate effector functions. These studies highlight how the valency of a molecular interaction (monomeric binding versus avidity binding) can influence antibody/FcγR interactions such that avidity effects can translate very low intrinsic affinities into significant functional outcomes.