α-ガラクトシルセラミド媒介免疫におけるγδT細胞の役割

がん、感染症、自己免疫などのさまざまな治療環境でマウス I 型 NKT 細胞を利用する試みは、CD1d 結合糖脂質 α-ガラクトシルセラミド (α-GalCer) を使用することで実りがあることが証明されています。これらの異なるモデルでは、α-GalCer の効果は主に、樹状細胞、NK 細胞、B 細胞、または従来の CD4(+) および CD8(+) T 細胞の活性化を含む I 型 NKT 細胞依存性免疫カスケードの確立に依存していました。/調節および免疫調節性サイトカイン産生。この研究では、自然様 T リンパ球の別の集団である γδ T 細胞が活性化細胞の表現型 (サイトカイン産生および細胞傷害特性) を示し、最適な α-GalCer 誘導免疫応答を達成するために必要であることを示しました。遺伝子標的マウスと組換えサイトカインを使用すると、γδ T 細胞による α-GalCer 誘導性の IFN-γ 産生において、IL-12 と IL-18 の重要な必要性が示されました。さらに、このサイトカイン産生は I 型 NKT 細胞応答の下流で起こり、γδ T 細胞に対するサイトカインの傍観者効果が示唆されました。これと一致して、γδ T 細胞は CD1d/α-GalCer 複合体を直接認識できませんでした。我々はまた、α-GalCer注射後にγδ T細胞の細胞毒性特性が増加し、その結果腫瘍細胞標的の死滅が増加するという証拠も提供した。さらに、癌モデルを使用して、最適なα-GalCer媒介抗腫瘍活性にはγδ T細胞が必要であることを実証しました。最後に、α-GalCer による野生型マウスの免疫化により、OVA によって誘発される適応免疫応答が強化され、この効果はγδ T 細胞によって強く媒介されることを報告しました。我々は、γδ T 細胞が α-GalCer に対する先天的および後天的反応を増幅し、この化合物の治療効果に重要な結果をもたらす可能性があると結論付けています。

Attempts to harness mouse type I NKT cells in different therapeutic settings including cancer, infection, and autoimmunity have proven fruitful using the CD1d-binding glycolipid α-galactosylceramide (α-GalCer). In these different models, the effects of α-GalCer mainly relied on the establishment of a type I NKT cell-dependent immune cascade involving dendritic cell, NK cell, B cell, or conventional CD4(+) and CD8(+) T cell activation/regulation as well as immunomodulatory cytokine production. In this study, we showed that γδ T cells, another population of innate-like T lymphocytes, displayed a phenotype of activated cells (cytokine production and cytotoxic properties) and were required to achieve an optimal α-GalCer-induced immune response. Using gene-targeted mice and recombinant cytokines, a critical need for IL-12 and IL-18 has been shown in the α-GalCer-induced IFN-γ production by γδ T cells. Moreover, this cytokine production occurred downstream of type I NKT cell response, suggesting their bystander effect on γδ T cells. In line with this, γδ T cells failed to directly recognize the CD1d/α-GalCer complex. We also provided evidence that γδ T cells increase their cytotoxic properties after α-GalCer injection, resulting in an increase in killing of tumor cell targets. Moreover, using cancer models, we demonstrated that γδ T cells were required for an optimal α-GalCer-mediated anti-tumor activity. Finally, we reported that immunization of wild-type mice with α-GalCer enhanced the adaptive immune response elicited by OVA, and this effect was strongly mediated by γδ T cells. We conclude that γδ T cells amplify the innate and acquired response to α-GalCer, with possibly important outcomes for the therapeutic effects of this compound.