スタチンとCYP3A4阻害剤間の薬物相互作用の臨床的重要性：健康改善ネットワークにおける遡及的コホート研究

目的：CYP3A4アイソザイムを阻害するスタチンと併用薬の間の薬物相互作用に関連する筋肉毒性、腎機能障害、および肝機能障害の相対的な危険を比較する。 背景：スタチンは心血管イベントのリスクを軽減することに関連する重要な臨床上の利点を提供しますが、このクラスの薬物は、重度の副作用の可能性もあります。有害事象のリスクは、スタチン代謝を妨げる薬の同時使用によって増強される可能性があります。 方法：1990年から2008年までの健康改善ネットワーク（Thin）のデータを使用して、遡及的なコホート研究を実施しました。コホートは、各結果（筋肉毒性、腎機能障害、肝機能障害）を独立して評価するために作成されました。各コホートには新しいスタチンイニシエーターが含まれており、結果の相対的な危険を比較しました。相互作用比（I*r）は、関心の主なコントラストでした。I*rは、CYP3A4阻害剤のないスタチン型の効果とは関係なく、CYP3A4阻害剤を使用した各スタチン型（スタチン3A4基質対スタチン非3A4基質）の相対的な効果を表します。多項傾向スコアを使用して、交絡変数を調整しました。 結果：コホートあたりの追跡期間の中央値は1。5年でした。362,809人の患者の間で7889人の筋肉毒性イベントと792,665人の年がありました。調整された筋肉毒性I*rは1.22（95％信頼区間[CI] = 0.90-1.66）でした。272,099人の患者の間で1449の腎機能障害イベントと574,584人の年がありました。調整された腎機能障害I*rは0.91（95％CI = 0.58-1.44）でした。367,612人の患者の間で1434の肝機能障害イベントと815,945人の年がありました。調整された肝機能障害I*rは0.78（95％CI = 0.45-1.31）でした。 結論：全体として、この研究では、筋肉毒性、腎機能障害、またはCYP3A4阻害剤併用によるスタチンの非3A4基質と比較した患者の筋肉機能障害、または肝機能障害の相対的な危険性に違いはないことが判明しました。

OBJECTIVE: To compare the relative hazard of muscle toxicity, renal dysfunction, and hepatic dysfunction associated with the drug interaction between statins and concomitant medications that inhibit the CYP3A4 isoenzyme. BACKGROUND: Although statins provide important clinical benefits related to mitigating the risk of cardiovascular events, this class of medications also has the potential for severe adverse reactions. The risk for adverse events may be potentiated by concomitant use of medications that interfere with statin metabolism. METHODS: Data from The Health Improvement Network (THIN) from 1990 to 2008 were used to conduct a retrospective cohort study. Cohorts were created to evaluate each outcome (muscle toxicity, renal dysfunction, and hepatic dysfunction) independently. Each cohort included new statin initiators and compared the relative hazard of the outcome. The interaction ratio (I*R) was the primary contrast of interest. The I*R represents the relative effect of each statin type (statin 3A4 substrate vs. statin non-3A4 substrate) with a CYP3A4 inhibitor, independent of the effect of the statin type without a CYP3A4 inhibitor. We adjusted for confounding variables using the multinomial propensity score. RESULTS: The median follow-up time per cohort was 1.5 years. There were 7889 muscle toxicity events among 362,809 patients and 792,665 person-years. The adjusted muscle toxicity I*R was 1.22 (95% confidence interval [CI] = 0.90-1.66). There were 1449 renal dysfunction events among 272,099 patients and 574,584 person-years. The adjusted renal dysfunction I*R was 0.91 (95%CI = 0.58-1.44). There were 1434 hepatic dysfunction events among 367,612 patients and 815,945 person-years. The adjusted hepatic dysfunction I*R was 0.78 (95%CI = 0.45-1.31). CONCLUSIONS: Overall, this study found no difference in the relative hazard of muscle toxicity, renal dysfunction, or hepatic dysfunction for patients prescribed a statin 3A4 substrate versus a statin non-3A4 substrate with CYP3A4 inhibitor concomitancy.