アルデヒドオキシダーゼ代謝を避けるために、医療化学アプローチ

アルデヒドオキシダーゼ（AO）は、動物界全体に分布したモリブデンを含む酵素であり、広範囲のアルデヒドおよびN-ヘテロサイクリック化合物を代謝することができます。この人間のこの酵素による代謝は、前臨床種のスクリーニングによってヒトAO活性が予測されなかった場合に有意な臨床的影響を与えることが認識されていますが、薬物発見者がAO酸化から離れて首尾よく設計した実際の例を提供する文献はほとんどありません。この記事では、ファイザーTLR7アゴニストプログラムで採用されたいくつかの戦略について報告し、主にラットで見られたAO代謝をうまく切り替えます。

Aldehyde oxidase (AO) is a molybdenum-containing enzyme distributed throughout the animal kingdom and capable of metabolising a wide range of aldehydes and N-heterocyclic compounds. Although metabolism by this enzyme in man is recognised to have significant clinical impact where human AO activity was not predicted by screening in preclinical species, there is very little reported literature offering real examples where drug discoverers have successfully designed away from AO oxidation. This article reports on some strategies adopted in the Pfizer TLR7 agonist programme to successfully switch off AO metabolism that was seen principally in the rat.