ミトコンドリアプロテアーゼOMA1の喪失OMA1はGTPase OPA1の処理を変化させ、マウスの肥満と欠陥のある熱発生を引き起こします

ミトコンドリアは、栄養中間体を容易に利用可能なエネルギー等価物に変換する動的な細胞内オルガネラです。最適なミトコンドリア機能は、継続的な融合と核分裂のプロセスを調節するタンパク質機構によって調整された高度に進化した品質制御システムによって保証されます。この作業では、ATP非依存性メタロプロテアーゼOMA1がダイナミン関連GTPase OPA1のタンパク質分解不活性化に重要な役割を果たすというin vivoの証拠を提供します（視神経萎縮1）。また、OMA1欠乏症が、代謝性恒常性に重要な意味を持つミトコンドリア融合融解均衡の深い摂動を引き起こすことを示しています。したがって、マウスにおけるOMA1のアブレーションは、脂質およびグルコース代謝経路の遺伝子の顕著な転写変化と循環血液パラメーターの実質的な変化をもたらします。さらに、OMA1変異マウスは、脂肪量の増加、肝脂肪症、エネルギー消費の減少、熱発生の障害により、体重の増加を示します。これらの変化は、代謝ストレス条件下で特に重要であり、無傷のOMA1-OPA1システムが、高脂肪食やコールドショックなどのさまざまな代謝ストレッサーに対する適切な適応反応を開発するために不可欠であることを示しています。この研究は、メタロプロテアーゼOMA1のエネルギー代謝における予期しない役割の最初の説明を提供し、通常の代謝機能に対するミトコンドリアの品質制御の重要性を強化します。

Mitochondria are dynamic subcellular organelles that convert nutrient intermediates into readily available energy equivalents. Optimal mitochondrial function is ensured by a highly evolved quality control system, coordinated by protein machinery that regulates a process of continual fusion and fission. In this work, we provide in vivo evidence that the ATP-independent metalloprotease OMA1 plays an essential role in the proteolytic inactivation of the dynamin-related GTPase OPA1 (optic atrophy 1). We also show that OMA1 deficiency causes a profound perturbation of the mitochondrial fusion-fission equilibrium that has important implications for metabolic homeostasis. Thus, ablation of OMA1 in mice results in marked transcriptional changes in genes of lipid and glucose metabolic pathways and substantial alterations in circulating blood parameters. Additionally, Oma1-mutant mice exhibit an increase in body weight due to increased adipose mass, hepatic steatosis, decreased energy expenditure and impaired thermogenenesis. These alterations are especially significant under metabolic stress conditions, indicating that an intact OMA1-OPA1 system is essential for developing the appropriate adaptive response to different metabolic stressors such as a high-fat diet or cold-shock. This study provides the first description of an unexpected role in energy metabolism for the metalloprotease OMA1 and reinforces the importance of mitochondrial quality control for normal metabolic function.