健康なボランティアにおけるクロピドグレルの定常状態の薬物動態と薬力学に対するデキソランソプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、およびオメプラゾールの効果を評価するための、ランダム化された2期のクロスオーバー設計研究

目的：この研究の目的は、クロピドグレルの定常状態の薬物動態と薬力学に対する異なるプロトンポンプ阻害剤（PPI）の影響を評価することでした。 背景：クロピドグレルの代謝には、CYP2C19を含むシトクロムP450（CYP）が必要です。ただし、PPIはCYP2C19を阻害し、クロピドグレルの有効性を潜在的に低下させる可能性があります。 方法：健康な被験者のランダム化された無盲検、2期間のクロスオーバー研究（n = 160、18〜55歳、CYP2C19広範な代謝剤遺伝子型、限定標準化された食事）のホモ接合体）が実施されました。PPIの有無にかかわらず、クロピドグレル75 mg（デクスランソプラゾール60 mg、ランソプラゾール30 mg、エソメプラゾール40 mg、または潜在的な相互作用を最大化し、アッセイ感度を実証する陽性コントロールとして、オメプラゾール80 mg）は毎日9日間与えられました。薬物動態と薬力学は9日目と10日目に評価されました。薬力学的エンドポイントは、血管拡張薬刺激リンタンパク質P2Y（12）血小板反応性指数、5および20μmol/Lアデノシンジフスホン酸塩への最大血小板凝集、およびP2Y12血小板反応を検証しました。 結果：オメプラゾールによる薬物動態および薬力学的反応により、アッセイの感度が実証されました。クロピドグレル活性代謝産物の曲線下の面積は、エソメプラゾールとは大幅に減少しましたが、デクスランソプラゾールまたはランソプラゾールでは減少しませんでした。同様に、エソメプラゾールではなく、デクスランソプラゾールまたはランソプラゾールではなく、血管拡張剤刺激ホスポタン性血小板反応性指数に対するクロピドグレルの効果を大幅に低下させました。すべてのPPIは、クロピドグレル活性代謝物のピーク血漿濃度を減少させました（オメプラゾール>エソメプラゾール>ランソプラゾール>デクスランソプラゾール）。 結論：クロピドグレル活性代謝産物の生成と血小板機能の阻害は、エソミプラゾールまたはオメプラゾールの同時投与よりも、デクスランソプラゾールまたはランソプラゾールとクロピドグレルの同時投与により減少しませんでした。これらの結果は、クロピドグレルの有効性を減衰させるPPIの可能性が、エソメプラゾールやオメプラゾールではなく、デクスランソプラゾールまたはランソプラゾールの使用によって最小限に抑えることができることを示唆しています。

OBJECTIVES: The aim of this study was to assess the effects of different proton pump inhibitors (PPIs) on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel. BACKGROUND: Metabolism of clopidogrel requires cytochrome P450s (CYPs), including CYP2C19. However, PPIs may inhibit CYP2C19, potentially reducing the effectiveness of clopidogrel. METHODS: A randomized, open-label, 2-period, crossover study of healthy subjects (n = 160, age 18 to 55 years, homozygous for CYP2C19 extensive metabolizer genotype, confined, standardized diet) was conducted. Clopidogrel 75 mg with or without a PPI (dexlansoprazole 60 mg, lansoprazole 30 mg, esomeprazole 40 mg, or, as a positive control to maximize potential interaction and demonstrate assay sensitivity, omeprazole 80 mg) was given daily for 9 days. Pharmacokinetics and pharmacodynamics were assessed on days 9 and 10. Pharmacodynamic end-points were vasodilator-stimulated phosphoprotein P2Y(12) platelet reactivity index, maximal platelet aggregation to 5 and 20 μmol/l adenosine diphosphate, and VerifyNow P2Y12 platelet response units. RESULTS: Pharmacokinetic and pharmacodynamic responses with omeprazole demonstrated assay sensitivity. The area under the curve for clopidogrel active metabolite decreased significantly with esomeprazole but not with dexlansoprazole or lansoprazole. Similarly, esomeprazole but not dexlansoprazole or lansoprazole significantly reduced the effect of clopidogrel on vasodilator-stimulated phosphoprotein platelet reactivity index. All PPIs decreased the peak plasma concentration of clopidogrel active metabolite (omeprazole > esomeprazole > lansoprazole > dexlansoprazole) and showed a corresponding order of potency for effects on maximal platelet aggregation and platelet response units. CONCLUSIONS: Generation of clopidogrel active metabolite and inhibition of platelet function were reduced less by the coadministration of dexlansoprazole or lansoprazole with clopidogrel than by the coadministration of esomeprazole or omeprazole. These results suggest that the potential of PPIs to attenuate the efficacy of clopidogrel could be minimized by the use of dexlansoprazole or lansoprazole rather than esomeprazole or omeprazole.