腫瘍成長中の骨髄由来抑制細胞（MDSC）の機能的変化：FKBP51は、MDSCの免疫抑制機能の調節に寄与します

骨髄由来の抑制細胞（MDSC）は、腫瘍由来因子によって増加し、抗腫瘍免疫を抑制します。T細胞増殖アッセイで測定されたように、腫瘍注射後の遅い時点で得られたMDSCは、初期時点で得られたMDSCよりも強い抑制活性がありました。腫瘍の成長中に変化するMDSCの因子を見つけるために、腫瘍注射後の異なる時点でMDSCからの遺伝子発現プロファイルを分析しました。免疫応答関連の遺伝子はダウンレギュレートされたが、後期時点では、免疫応答関連の遺伝子がダウンレギュレートされたが、単球MDSC（MO-MDSC）と多核核顆粒球MDSC（PMN-MDSC）の両方で上方制御されることがわかった。差次的に発現した遺伝子の中で、FK506結合タンパク質51（FKBP51）は、免疫フィリンタンパク質ファミリーのメンバーであり、免疫調節に役割を果たし、MO-MDSCおよびPMN-MDSCが後期から分離されたPMN-MDSCで増加しました。小さな干渉RNAとFKBP51の化学阻害剤を使用した実験により、FKBP51は、誘導性NOシンターゼ、アルギナーゼ-1、および反応性酸素種レベルを増加させ、NF-κB活性を高めることにより、MDSCの抑制機能の調節に寄与することが明らかになりました。まとめて、我々のデータは、FKBP51がMDSCの免疫抑制機能を調節するために標的とできる新しい分子であることを示唆しています。

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are increased by tumor-derived factors and suppress anti-tumor immunity. MDSCs obtained at a late time point after tumor injection had stronger suppressive activity than MDSCs obtained at an early time point, as measured by T cell proliferation assays. To find factors in MDSCs that change during tumor growth, we analyzed gene expression profiles from MDSCs at different time points after tumor injection. We found that immune response-related genes were downregulated but protumor function-related genes were upregulated in both monocytic MDSCs (Mo-MDSCs) and polymorphonuclear granulocytic MDSCs (PMN-MDSCs) at the late time point. Among differentially expressed genes, FK506 binding protein 51 (FKBP51), which is a member of the immunophilin protein family and plays a role in immunoregulation, was increased in the Mo-MDSCs and PMN-MDSCs isolated from the late time points. Experiments using small interfering RNA and a chemical inhibitor of FKBP51 revealed that FKBP51 contributes to the regulation of the suppressive function of MDSCs by increasing inducible NO synthase, arginase-1, and reactive oxygen species levels and enhancing NF-κB activity. Collectively, our data suggest that FKBP51 is a novel molecule that can be targeted to regulate the immunosuppressive function of MDSCs.