インターロイキン-1に応答した一次繊毛の伸長は、炎症反応を仲介します

原発性繊毛は、哺乳類細胞タイプの大部分に存在する単数形の細胞骨格オルガネラであり、そこで機械伝達、WNT、およびヘッジホッグシグナル伝達の調整中心として機能します。一次繊毛の長さは、フラゲラ輸送（IFT）の活性によって部分的に支配される繊毛機能を調節するために提案されています。関節軟骨では、一次繊毛の長さが増加し、変形性関節症（OA）でヘッジホッグシグナル伝達が活性化されます。ここでは、OAでアップレギュレートされている典型的な炎症性サイトカインインターロイキン-1（IL-1）にさらされて、一次繊毛の長さを調べます。次に、繊毛が下流の炎症反応の媒介に関与しているという仮説をテストします。IL-1で処理した原発性軟骨細胞は、3時間の暴露後に繊毛の長さが50％増加しました。IL-1誘発性繊毛の伸長もヒト線維芽細胞で観察されました。軟骨細胞では、この伸長はプロテインキナーゼA（PKA）依存性メカニズムを介して発生しました。Gタンパク質の結合アデニル酸シクラーゼは、軟骨細胞の原発性繊毛の長さも調節しましたが、IL-1の下流ではありませんでした。IL-1で処理された軟骨細胞は、炎症性ケモカイン、一酸化窒素、プロスタグランジンE2の放出に特徴的な増加を示します。しかし、IFT88の変異を持つ細胞では、繊毛構造が失われるため、IL-1に対するこの反応は有意に減衰し、一酸化窒素の場合、完全に廃止されました。PKA阻害によるIL-1誘発性繊毛伸長の阻害も、ケモカイン反応を減衰させました。これらの結果は、繊毛総会が炎症性サイトカインに対する反応を調節することを示唆しています。したがって、繊毛プロテオームは、OAを含む炎症性病理の治療のための新しい治療標的を提供する可能性があります。

Primary cilia are singular, cytoskeletal organelles present in the majority of mammalian cell types where they function as coordinating centres for mechanotransduction, Wnt and hedgehog signalling. The length of the primary cilium is proposed to modulate cilia function, governed in part by the activity of intraflagellar transport (IFT). In articular cartilage, primary cilia length is increased and hedgehog signaling activated in osteoarthritis (OA). Here, we examine primary cilia length with exposure to the quintessential inflammatory cytokine interleukin-1 (IL-1), which is up-regulated in OA. We then test the hypothesis that the cilium is involved in mediating the downstream inflammatory response. Primary chondrocytes treated with IL-1 exhibited a 50% increase in cilia length after 3 h exposure. IL-1-induced cilia elongation was also observed in human fibroblasts. In chondrocytes, this elongation occurred via a protein kinase A (PKA)-dependent mechanism. G-protein coupled adenylate cyclase also regulated the length of chondrocyte primary cilia but not downstream of IL-1. Chondrocytes treated with IL-1 exhibit a characteristic increase in the release of the inflammatory chemokines, nitric oxide and prostaglandin E2. However, in cells with a mutation in IFT88 whereby the cilia structure is lost, this response to IL-1 was significantly attenuated and, in the case of nitric oxide, completely abolished. Inhibition of IL-1-induced cilia elongation by PKA inhibition also attenuated the chemokine response. These results suggest that cilia assembly regulates the response to inflammatory cytokines. Therefore, the cilia proteome may provide a novel therapeutic target for the treatment of inflammatory pathologies, including OA.