SMAC Mimetic LBW242は、TNF-α非依存性アポトーシスのためにXiaP過剰発現神経芽細胞腫細胞を感作する

集中的な治療レジメンにもかかわらず、高リスクおよび後期の神経芽細胞腫は生存率が低い傾向があります。アポトーシス調節因子の過剰発現であるアポトーシスタンパク質（XIAP）のX結合阻害剤は、神経芽細胞腫を含むいくつかの癌における化学療法耐性と関連しています。ここでは、XIAPが神経芽細胞腫の効果的な治療標的を提供するという前臨床証拠を報告します。ヒトおよびマウスの神経芽細胞腫細胞は、神経芽細胞腫の治療に臨床的に使用される細胞毒性薬と組み合わせて、SMAC模倣LBW242単独または組み合わせて治療されました。XIAPタンパク質の発現は、mRNAではなく、健康な副腎組織と比較して神経芽細胞腫細胞で大幅に増加し、XIAP発現の転写後調節と一致していました。LBW242による治療は、ヒトおよびマウスの神経芽細胞腫細胞を化学療法誘発アポトーシスに敏感にしました。これは、内因性および外因性アポトーシス経路の両方の活性化によって媒介されました。SMAC粘液は、細胞IAP（CIAP）-1/2の分解によりTNF-α誘発アポトーシスを刺激することが報告されていますが、神経芽細胞腫細胞におけるLBW242を介した感作は、TNF-α非依存的に発生することがわかりました。CIAP-1/2分解とTNF-α発現。一緒に、私たちの発見は、XIAPが化学療法誘発アポトーシスに神経芽細胞腫を感作することを示しており、この小児性悪性腫瘍を治療するための新しい治療アプローチを示唆しています。

Despite intensive treatment regimens, high-risk and late-stage neuroblastoma tends to have a poor survival outcome. Overexpression of the apoptotic regulator, X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), has been associated with chemotherapy resistance in several cancers including neuroblastoma. Here, we report preclinical evidence that XIAP offers an effective therapeutic target in neuroblastoma. Human and murine neuroblastoma cells were treated with the Smac mimetic LBW242 alone or in combination with cytotoxic drugs used clinically to treat neuroblastoma. Expression of XIAP protein, but not mRNA, was highly increased in neuroblastoma cells compared to healthy adrenal gland tissue, consistent with a posttranscriptional regulation of XIAP expression. Treatment with LBW242 sensitized human and murine neuroblastoma cells to chemotherapy-induced apoptosis, which was mediated by activation of both the intrinsic and extrinsic apoptosis pathways. Although Smac mimetics have been reported to stimulate TNF-α-induced apoptosis by degradation of cellular IAP (cIAP)-1/2, we found that LBW242-mediated sensitization in neuroblastoma cells occurred in a TNF-α-independent manner, despite induction of cIAP-1/2 degradation and TNF-α expression. Together, our findings show that XIAP targeting sensitizes neuroblastoma to chemotherapy-induced apoptosis, suggesting a novel therapeutic approach to treat this childhood malignancy.