ニコチンアミド誘発性マイトファジー：高いNAD+/NADH比とSIRT1タンパク質の活性化によって媒介されるイベント

迅速なミトコンドリア融合と核分裂と組み合わせたアクティブオートファジーは、重要なミトコンドリアの品質制御メカニズムを構成し、細胞の健康に不可欠です。以前の研究では、細胞をニコチンアミドに曝露すると、オートファジーを活性化してミトコンドリアの断片化を誘導することにより、ミトコンドリア含有量の減少とミトコンドリア膜電位（MMP）の増加を引き起こすことがわかりました。ここでは、ニコチンアミドの効果が[NAD（+）]/[NADH]比の増加と、オートファジーで役割を果たすNAD（+）依存性デーセチラーゼの活性化によって媒介されることを示す証拠を提示します。フラックス。[NAD（+）]/[NADH]比はミトコンドリア含有量と反比例しており、マロ酸アスパラギン酸シャトルの動員による比率の増加により、オートファジーの活性化と長いフィラメントから短いドットへのミトコンドリアの形質転換が生じました。さらに、SIRT1活性化因子であるフィセチンまたはSRT1720による細胞の治療により、ミトコンドリア含有量の同様の変化が誘発されました。重要なことに、アクティベーターは、SIRT1発現が無傷の場合にのみミトコンドリアの断片化を誘導しました。一方、細胞が活性化因子で処理されたときにMMPは増加しませんでした。MMPの変化はミトコンドリアの離職自体によって誘導されず、[NAD（+）]/[NADH]比の上昇が追加のメカニズムを活性化する可能性があることを示唆しています。それはMMPの増強を引き起こします。一緒に、我々の結果は、[NAD（+）]/[NADH]比の上昇をもたらす代謝状態が、SIRT1を介したミトコンドリアオートファジーを含む可能性のある経路を介してミトコンドリアの量と品質を調節できることを示しています。

Active autophagy coupled with rapid mitochondrial fusion and fission constitutes an important mitochondrial quality control mechanism and is critical to cellular health. In our previous studies, we found that exposure of cells to nicotinamide causes a decrease in mitochondrial content and an increase in mitochondrial membrane potential (MMP) by activating autophagy and inducing mitochondrial fragmentation. Here, we present evidence to show that the effect of nicotinamide is mediated through an increase of the [NAD(+)]/[NADH] ratio and the activation of SIRT1, an NAD(+)-dependent deacetylase that plays a role in autophagy flux. The [NAD(+)]/[NADH] ratio was inversely correlated with the mitochondrial content, and an increase in the ratio by the mobilization of the malate-aspartate shuttle resulted in autophagy activation and mitochondrial transformation from lengthy filaments to short dots. Furthermore, treatment of cells with SIRT1 activators, fisetin or SRT1720, induced similar changes in the mitochondrial content. Importantly, the activators induced mitochondrial fragmentation only when SIRT1 expression was intact. Meanwhile, MMP did not increase when the cells were treated with the activators, suggesting that the change in MMP is not induced by the mitochondrial turnover per se and that elevation of the [NAD(+)]/[NADH] ratio may activate additional mechanisms that cause MMP augmentation. Together, our results indicate that a metabolic state resulting in an elevated [NAD(+)]/[NADH] ratio can modulate mitochondrial quantity and quality via pathways that may include SIRT1-mediated mitochondrial autophagy.