ラミンB1損失は、老化関連のバイオマーカーです

細胞老化は、細胞の増殖を阻止し、老化に関連している強力な腫瘍抑制メカニズムです。しかし、老化の研究は、老化状態の単純で排他的なバイオマーカーの欠如によって妨げられてきました。老化細胞は、特徴的な形態学的変化を発症します。これには、拡大されたしばしば不規則な核とクロマチンの再編成が含まれます。核層の変化は核の形態と遺伝子発現の両方に影響を与える可能性があるため、老化細胞の核層を調べました。ここでは、ラミンB1が、DNA損傷、複製疲労、または癌遺伝子の発現によって老化するように誘導されると、一次ヒトおよびマウス細胞株から失われるよりも示されます。ラミンB1の損失は、老化表現型の陽性調節因子であるP38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、核因子κB、毛細血管拡張症の運動性キナーゼ、または活性酸素種シグナル伝達経路に依存しませんでした。ただし、P53またはPRB腫瘍抑制経路のいずれかの活性化は、ラミンB1損失を誘導するのに十分でした。ラミンB1は、アポトーシス中に見られるカスパーゼ媒介分解により、mRNA安定性の低下を介してmRNAレベルで減少しました。最後に、老化が照射によって誘発された後、ラミンB1タンパク質とmRNAがマウス組織で減少しました。私たちの発見は、ラミンB1損失が培養とin vivoの両方で老化のバイオマーカーとして役立つことを示唆しています。

Cellular senescence is a potent tumor-suppressive mechanism that arrests cell proliferation and has been linked to aging. However, studies of senescence have been impeded by the lack of simple, exclusive biomarkers of the senescent state. Senescent cells develop characteristic morphological changes, which include enlarged and often irregular nuclei and chromatin reorganization. Because alterations to the nuclear lamina can affect both nuclear morphology and gene expression, we examined the nuclear lamina of senescent cells. We show here than lamin B1 is lost from primary human and murine cell strains when they are induced to senesce by DNA damage, replicative exhaustion, or oncogene expression. Lamin B1 loss did not depend on the p38 mitogen-activated protein kinase, nuclear factor-κB, ataxia telangiectasia-mutated kinase, or reactive oxygen species signaling pathways, which are positive regulators of senescent phenotypes. However, activation of either the p53 or pRB tumor suppressor pathway was sufficient to induce lamin B1 loss. Lamin B1 declined at the mRNA level via a decrease in mRNA stability rather than by the caspase-mediated degradation seen during apoptosis. Last, lamin B1 protein and mRNA declined in mouse tissue after senescence was induced by irradiation. Our findings suggest that lamin B1 loss can serve as biomarker of senescence both in culture and in vivo.