FoxO1 は、転写因子 Sp1 および SREBP-1c を介してステロール調節エレメント結合タンパク質 1c (SREBP-1c) 遺伝子発現を阻害します

インスリンに応答した脂質発生の誘導は、転写因子であるステロール調節要素結合タンパク質-1C（SREBP-1C）に大きく依存しています。フォークヘッドボックスクラスO転写因子であるFOXO1は、インスリン作用の重要なメディエーターですが、脂質代謝の調節におけるその役割は明確に定義されていません。in vivoおよびin vitroでのSREBP1遺伝子発現に対するFOXO1の効果を調べました。in vivoの研究では、構成的に活性な（Ca）FOXO1（Ca-FOXO1）が肝臓中のSREBP-1C mRNAの基底発現を約60％減少させ、摂食に応じてSREBP-1Cの鈍化誘導を減らしたことが示されました。肝臓特異的なFoxoノックアウトマウスでは、SREBP-1C発現が約2倍増加しました。同様に、一次肝細胞では、Ca-Foxo1はSREBP1-Cの発現を抑制し、基底およびインスリン誘発SREBP-1Cプロモーター活性を阻害しました。SREBP-1C遺伝子発現は肝臓X受容体（LXR）によって誘導されますが、Ca-FoxO1はLXRアゴニストTO9によるSREBP-1Cの活性化をブロックしませんでした。インスリンは、新たに合成されたSREBP-1CによるSP1および「フィードフォワード」レギュレーションを介してSREBP-1C転写を刺激します。Ca-Foxo1は、SP1とSREBP-1Cの両方のトランスアクセス能力を低減することにより、SREBP-1Cを阻害しました。さらに、クロマチン免疫沈降アッセイは、FOXO1がSREBP1遺伝子の近位プロモーター領域と関連し、SREBP-1Cプロモーターの転写複合体の主要成分のアセンブリを破壊できることを示しています。FOXO1は、複数の転写因子に対する結合作用を介してSREBP-1C転写を阻害し、この効果はSP1およびSREBP-1Cの転写活性の低下とSREBP-1Cプロモーターの転写開始複合体のアセンブリを破壊したことにより、少なくとも部分的に発揮されると結論付けています。。

Induction of lipogenesis in response to insulin is critically dependent on the transcription factor, sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c). FoxO1, a forkhead box class-O transcription factor, is an important mediator of insulin action, but its role in the regulation of lipid metabolism has not been clearly defined. We examined the effects of FoxO1 on srebp1 gene expression in vivo and in vitro. In vivo studies showed that constitutively active (CA) FoxO1 (CA-FoxO1) reduced basal expression of SREBP-1c mRNA in liver by ∼60% and blunted induction of SREBP-1c in response to feeding. In liver-specific FoxO knock-out mice, SREBP-1c expression was increased ∼2-fold. Similarly, in primary hepatocytes, CA-FoxO1 suppressed SREBP1-c expression and inhibited basal and insulin-induced SREBP-1c promoter activity. SREBP-1c gene expression is induced by the liver X receptor (LXR), but CA-FoxO1 did not block the activation of SREBP-1c by the LXR agonist TO9. Insulin stimulates SREBP-1c transcription through Sp1 and via "feed forward" regulation by newly synthesized SREBP-1c. CA-FoxO1 inhibited SREBP-1c by reducing the transactivational capacity of both Sp1 and SREBP-1c. In addition, chromatin immunoprecipitation assays indicate that FoxO1 can associate with the proximal promoter region of the srebp1 gene and disrupt the assembly of key components of the transcriptional complex of the SREBP-1c promoter. We conclude that FoxO1 inhibits SREBP-1c transcription via combined actions on multiple transcription factors and that this effect is exerted at least in part through reduced transcriptional activity of Sp1 and SREBP-1c and disrupted assembly of the transcriptional initiation complex on the SREBP-1c promoter.