強力なアミノサイクリトールグルコセレブロシダーゼ阻害剤は、ゴーシェ病の治療のためのネオノモル類の薬理学的シャペロンです

アミノ-Myo-イノシトール誘導体は、Gaucher疾患（GD）を欠くβ-グルコシダーゼ酵素であるグルコセレブロシダーゼ（GCASE）の強力な阻害剤であることがわかっています。N370SまたはL444P変異のGDホモ接合体患者に由来するリンパ芽球を使用してテストした場合、化合物は非常に低い濃度でGCASE活性を増強しました。最も強力な阻害剤、（1R、2S、3R、4S、5S、6R）-5-（ノニラミノ）-6-（ノニロキシ）シクロヘキサン-1,2,3,4-テトラオールは1 nmのK（I）を持っていましたヒト線維芽細胞培養でアッセイされた場合、分離酵素と4.3 nmのIC（50）を使用します。このアミノサイクリトールは、3日間のインキュベーション後、0.01 nmで1 nm、L444pで40％でN370Sリンパ芽球で90％のGCASE活性の最大増加をもたらしました。阻害効力に加えて、この化合物は透過性、細胞内分布、および薬理学的シャペロンとして使用するために重要な細胞代謝特性を持っています。アミノサイクリトールのピコモル濃度がL444Pバリアントの活性を高めるのに十分であることは顕著な発見です。これは、臨床治療なしでGDの重度の神経障害性型を生成します。

Amino-myo-inositol derivatives have been found to be potent inhibitors of glucocerebrosidase (GCase), the β-glucosidase enzyme deficient in Gaucher disease (GD). When tested using lymphoblasts derived from patients with GD homozygous for N370S or L444P mutations, the compounds enhanced GCase activity at very low concentrations. The most potent inhibitor, (1R,2S,3R,4S,5S,6R)-5-(nonylamino)-6-(nonyloxy)cyclohexane-1,2,3,4-tetraol had a K(i) of 1 nM using isolated enzyme and an IC(50) of 4.3 nM when assayed in human fibroblast cell culture. This aminocyclitol produced maximum increases of GCase activities of 90% in N370S lymphoblasts at 1 nM and 40% in L444P at 0.01 nM following a three-day incubation. In addition to inhibitory potency, this compound has the permeability, subcellular distribution, and cell metabolism characteristics that are important for use as a pharmacological chaperone. It is a remarkable finding that picomolar concentrations of aminocyclitols are sufficient to enhance activity in the L444P variant, which produces a severe neuronopathic form of GD without clinical treatment.