用量反応モデルのさまざまな最尤非線形混合効果推定方法のパフォーマンス比較

非線形混合効果モデリングの推定方法は、過去数十年で大幅に改善されました。現在、異なるソフトウェアに実装されているいくつかのアルゴリズムが使用されています。本研究は、用量反応モデルのパフォーマンスを比較することを目的としています。シグモイドE（MAX）モデルを使用して8つのシナリオが検討され、S字性モデルと残留誤差モデルが異なります。各シナリオのシミュレーションデータセットが100個生成されました。4回の用量で観察する100人の個人が豊富なデザインを構成し、2回の用量であるスパースデザインを構成しました。最尤推定のための9つのパラメトリックアプローチが研究されました：ノンメムとRの1次条件付き推定（FOCE）、非MEMおよびSASのラプラス、SASの適応ガウス直前（AGQ）、非メムおよびモノリクシックの確率的近似期待最大化（SAEM）（両方のSAEMがデフォルトと変更された設定でアプローチします）。すべてのアプローチは、最初のアプローチは、変化した値を使用して、真の値に設定され、2番目に設定された初期推定から始まりました。結果は、推定値の相対根平方乗誤差（RRMSE）を介して調べられました。真の初期条件では、RのFoceを除くすべてのアプローチで完全な完了率が得られました。RuntimesはFoceおよびLaplaceで最も短く、AGQで最も長くなりました。豊富なデザインの下で、RのFOCEを除いて、すべてのアプローチは、初期条件の変更されたAGQから始まり、非メムでFOCE、SASのラプラス、ノンメム、モノリックスのSAEMから、一貫して他のrrmseよりも一貫して低いrrmseを表示します。アプローチ。混合効果モデルを通じて分析された標準の用量反応モデルの場合、現在のソフトウェアで利用可能な推定方法のパフォーマンスの違いが特定され、モデラーに資料を提供して、精度とrun川のトレードオフに基づいて適切なアプローチを特定しました。

Estimation methods for nonlinear mixed-effects modelling have considerably improved over the last decades. Nowadays, several algorithms implemented in different software are used. The present study aimed at comparing their performance for dose-response models. Eight scenarios were considered using a sigmoid E(max) model, with varying sigmoidicity and residual error models. One hundred simulated datasets for each scenario were generated. One hundred individuals with observations at four doses constituted the rich design and at two doses, the sparse design. Nine parametric approaches for maximum likelihood estimation were studied: first-order conditional estimation (FOCE) in NONMEM and R, LAPLACE in NONMEM and SAS, adaptive Gaussian quadrature (AGQ) in SAS, and stochastic approximation expectation maximization (SAEM) in NONMEM and MONOLIX (both SAEM approaches with default and modified settings). All approaches started first from initial estimates set to the true values and second, using altered values. Results were examined through relative root mean squared error (RRMSE) of the estimates. With true initial conditions, full completion rate was obtained with all approaches except FOCE in R. Runtimes were shortest with FOCE and LAPLACE and longest with AGQ. Under the rich design, all approaches performed well except FOCE in R. When starting from altered initial conditions, AGQ, and then FOCE in NONMEM, LAPLACE in SAS, and SAEM in NONMEM and MONOLIX with tuned settings, consistently displayed lower RRMSE than the other approaches. For standard dose-response models analyzed through mixed-effects models, differences were identified in the performance of estimation methods available in current software, giving material to modellers to identify suitable approaches based on an accuracy-versus-runtime trade-off.