IL-4受容体多型は、抗IL-4受容体αアンタゴニストに対する反応中の喘息増悪の減少を予測します

背景：これは、中程度から重度の喘息患者における炎症性IL-4/IL-13経路の最初の大規模な薬理遺伝学的調査です。新規IL-4/IL-13経路拮抗薬（ClinicalTrials.govnCT00801853）であるピトラキンラ（1、3、または10 mg）の12週間のプラセボ対照有効性試験の参加者からゲノムDNAを分析しました。 目的：この分析の主な仮説は、アミノ酸がIL-4受容体α遺伝子（IL4RA）の3 '末端に変化するか、ピトラキンラ療法に無作為化された被験者の喘息増悪の減少を予測するということです。 方法：19のIL4RA単一ヌクレオチド多型（SNP）は、喘息の増悪の主要な臨床エンドポイントと喘息症状スコアの二次エンドポイントの変化との関連について、407の非ヒスパニック系白人被験者でテストされました。 結果：IL4RA 3 'でそれぞれ翻訳されていない領域と近位領域で、それぞれ相関タグ付けSNP RS8832およびRS1029489で最も一貫した薬理生成関連が観察されました。Pitrakinra（プラセボ群非有意）に無作為化されたRS8832の共接合体G対立遺伝子は、喘息の悪化を減少させ、喘息によって制限された夜行性の覚醒と活動を減少させました。また、RS1029489（P = .005）およびRS8832（P = .009）およびIntronicの一般的な対立遺伝子のホモ接合性の被験者の悪化のために、有意なピトラキンラの用量反応関係（プラセボ/1 mg/3 mg/10 mg）もありました。SNPS RS3024585、RS3024622、およびRS4787956（p = .03）。 結論：この研究は、抗IL-4受容体α療法とIL4RA遺伝子の変異との間の有意な薬理遺伝学的相互作用を示しており、この拮抗薬の治療により敏感な喘息サブグループを特定します。

BACKGROUND: This is the first large pharmacogenetic investigation of the inflammatory IL-4/IL-13 pathway in patients with moderate-to-severe asthma. We analyzed genomic DNA from participants in a 12-week placebo-controlled efficacy trial of pitrakinra (1, 3, or 10 mg twice daily), a novel IL-4/IL-13 pathway antagonist (Clinicaltrials.govNCT00801853). OBJECTIVES: The primary hypothesis for this analysis is that amino acid changes in the 3' end of the IL-4 receptor α gene (IL4RA) or closely proximal variants would predict reductions in asthma exacerbations for subjects randomized to pitrakinra therapy. METHODS: Nineteen IL4RA single nucleotide polymorphisms (SNPs) were tested in 407 non-Hispanic white subjects for association with the primary clinical end point of asthma exacerbations and changes in secondary end points for asthma symptom scores. RESULTS: The most consistent pharmacogenetic associations were observed for the correlated tagging SNPs rs8832 and rs1029489 in the IL4RA 3' untranslated and proximal regions, respectively. Subjects homozygous for the rs8832 common G allele randomized to pitrakinra (placebo group nonsignificant) had decreased asthma exacerbations and decreased nocturnal awakenings and activities limited by asthma. There was also a significant pitrakinra dose-response relationship (placebo/1 mg/3 mg/10 mg) for exacerbations in subjects homozygous for the common allele in rs1029489 (P = .005) and rs8832 (P= .009) and the intronic SNPs rs3024585, rs3024622, and rs4787956 (P = .03). CONCLUSION: This study demonstrates a significant pharmacogenetic interaction between anti-IL-4 receptor α therapy and IL4RA gene variation, identifying an asthma subgroup that is more responsive to therapy with this antagonist.