研究リソース：乳がんの細胞モデルにおける転写プロファイリングは、臨床的に関連するSERMとSERM/エストロゲン複合体の間の機能的および機械的な違いを明らかにします

エストロゲン受容体（ER）の構造と活性間の関係の活用により、1）選択的ERモジュレーター（SERM）の発達につながりました。2）選択的ER分解者（SERD）、プロテアソーム分解のためにそれを標的とする受容体に立体構造変化を誘発する化合物。3）組織選択的エストロゲン複合体（TSEC）、SERMとERアゴニストを組み合わせて、明確な臨床プロファイルをもたらす混合活性を生成する薬物。この研究では、乳がんの細胞モデルにおいて、これらの異なるクラスのERMの転写活性に関する包括的な頭と子の分析を実施しました。当然のことながら、これらの研究は、既存のSERM、選択的ER分解者、およびTSECの間の重要な機能的違いと類似性を強調しました。特に重要なのは、さまざまなTSECの組み合わせによって調節されたが、エストロゲンまたはSERMのみによってではない遺伝子の同定でした。累積的に、この分析の結果は、ERが異なるエンハンサー/プロモーターによって関与し、プロモーターのコンテキストがERリガンドの薬理学的活性にどのように影響するかを強調するメカニズムに関して有益です。

Exploitation of the relationship between estrogen receptor (ER) structure and activity has led to the development of 1) selective ER modulators (SERM), compounds whose relative agonist/antagonist activities differ between target tissues; 2) selective ER degraders (SERD), compounds that induce a conformational change in the receptor that targets it for proteasomal degradation; and 3) tissue-selective estrogen complexes (TSEC), drugs in which a SERM and an ER agonist are combined to yield a blended activity that results in distinct clinical profiles. In this study, we have performed a comprehensive head-to-head analysis of the transcriptional activity of these different classes of ERM in a cellular model of breast cancer. Not surprisingly, these studies highlighted important functional differences and similarities among the existing SERM, selective ER degraders, and TSEC. Of particular importance was the identification of genes that were regulated by various TSEC combinations but not by an estrogen or SERM alone. Cumulatively, the findings of this analysis are informative with respect to the mechanisms by which ER is engaged by different enhancers/promoters and highlights how promoter context influences the pharmacological activity of ER ligands.