キサンチンオキシダーゼ阻害は、心房ペーシング誘発左心室機能障害の犬モデルにおける心房細動を防ぎます

目的：酸化ストレスは、可能なメカニズムであり、心房細動の治療的標的（AF）である可能性があります。キサンチンオキシダーゼ（XO）阻害は酸化ストレスを減少させますが、AFに対するXO阻害剤の効果は評価されていません。したがって、頻脈誘発性心筋症に関連する犬の心房脆弱性の進行に対するXO阻害剤であるアロプリノールの効果を評価しました。 方法と結果：犬は、4週間、房室ブロックなしで心房ティーパシング（ATP、400 bpm）にさらされました。心房薄剤リモデリングのダイナミクスは、アロプリノール治療犬（ALO、n = 5）、プラセボ治療コントロール（CTL、n = 6）、および偽術犬（n = 6）で評価されました。CTL Dogsでは、ATPの4週間がAF期間（DAF; 0.2±0.2秒から173±67秒、P <0.05）の大幅に大幅に増加し、心房有効耐火期間（ERP; 152±9ミリ秒から80±4ミリ秒に減少しました。350ミリ秒のサイクル長、p <0.01）。アロプリノールは、ERP（118±6ミリ秒、p <0.01）またはDAF（0.6±0.3秒、p <0.05）に対するATP効果を減衰させました。CTL犬では、ATPによる急速な脳室応答が左心室駆出率を低下させました（LVEF; 58.6±0.1から23.5±2.4％、p <0.01）、左心房直径（lad; 17±1 mmから24±1に増加しました。mm、p <0.01）。ATPは、偽操作犬と比較した場合、心房線維症を増加させました（CTL 10.7±0.8％対SHAM 1.1±0.3％、P <0.01）。アロプリノールは、心房線維症（2.3±0.6％、P <0.01対CTL）およびLVEF（20.6±2.2％、NS）およびLAD（23±1 mm、NS）に影響を与えることなくENOSの減少を抑制しました。 結論：アロプリノールは、電気的および構造的リモデリングの両方を防ぐことにより、AFプロモーションを抑制します。これらの結果は、XOが心房脆弱性の強化に重要な役割を果たす可能性があり、AF療法の新しい標的である可能性があることを示唆しています。

AIMS: Oxidative stress could be a possible mechanism and a therapeutic target of atrial fibrillation (AF). Xanthine oxidase (XO) inhibition reduces oxidative stress, but the effects of XO inhibitor on AF have not been evaluated. Hence, we assessed the effects of XO inhibitor, allopurinol, on progression of atrial vulnerability in dogs associated with tachycardia-induced cardiomyopathy. METHODS AND RESULTS: The dogs were subjected to atrial tachypacing (ATP, 400 bpm) without atrioventricular block for 4 weeks. The dynamics of atrial-tachycardia remodeling were evaluated in allopurinol-treated dogs (ALO, n = 5), placebo-treated controls (CTL, n = 6), and sham-operated dogs (n = 6). In CTL dogs, 4 weeks of ATP significantly increased AF duration (DAF; from 0.2 ± 0.2 seconds to 173 ± 67 seconds, P < 0.05) and decreased atrial effective refractory period (ERP; from 152 ± 9 milliseconds to 80 ± 4 milliseconds at a cycle length of 350 milliseconds, P < 0.01). Allopurinol attenuated the ATP effects on ERP (118 ± 6 milliseconds, P < 0.01) or DAF (0.6 ± 0.3 seconds, P < 0.05). In CTL dogs, ATP-induced rapid ventricular responses decreased left ventricular ejection fraction (LVEF; from 58.6 ± 0.1 to 23.5 ± 2.4%, P < 0.01), and increased left atrial diameter (LAD; from 17 ± 1 mm to 24 ± 1 mm, P < 0.01). ATP increased atrial fibrosis when compared with sham-operated dogs (CTL 10.7 ± 0.8% vs Sham 1.1 ± 0.3%, P < 0.01). Allopurinol suppressed atrial fibrosis (2.3 ± 0.6%, P < 0.01 vs CTL) and eNOS reduction without affecting LVEF (20.6 ± 2.2%, ns) and LAD (23 ± 1 mm, ns). CONCLUSION: Allopurinol suppresses AF promotion by preventing both electrical and structural remodeling. These results suggest that XO may play an important role in enhancement of atrial vulnerability, and might be a novel target of AF therapy.