Li-Fraumeni症候群を伴う癌が発生しやすいファミリーにおける変異P53遺伝子の生殖線伝播

通常の機能が正常な細胞増殖を制御していると思われる腫瘍抑制遺伝子は、多くの遺伝的および散発的な形態の悪性腫瘍に関与しています。 - ナドソンとデマールのモデル。サプレッサー遺伝子、p53は、さまざまなヒト腫瘍で発生する多くの変異によってそのような方法で影響を受けます。これらの変異は通常、一方の対立遺伝子の喪失と他の対立塩の単一塩基の置換を表します。現在、複数の部位で多様な間葉系および上皮新生物の発生を特徴とするまれな常染色体優性症候群であるLi-Fraumeni症候群の影響を受けたファミリーのP53遺伝子を分析しました。場合によっては、新生物は、イオン化放射線を含む発がん物質への暴露に関連しているようです。私たちが研究したLi-Fraumeniファミリーには、異常な放射線耐性表現型を備えた非癌性皮膚線維芽細胞（NSF）がありました。2世代にわたる4人の家族のNSF細胞に由来するDNAは、p53遺伝子のコドン245（GGC ---- GAC）で同じ点突然変異を示しました。この突然変異は、p53の点突然変異の頻繁な標的として特定された領域の1つにおけるグリシンのアスパラギン酸の置換につながります。突然変異を伴うNSF細胞株も、正常なp53対立遺伝子を保持しました。この継承されたp53変異は、このファミリーのメンバーが癌に対する感受性を増加させる素因となる可能性があります。

Tumour suppressor genes, whose usual function seems to be controlling normal cell proliferation, have been implicated in many inherited and sporadic forms of malignancies Much evidence supports the concept of tumour formation by loss-of-function mutations in suppressor genes, as predicted by the two-hit model of Knudson and DeMars. The suppressor gene, p53, is affected in such a manner by numerous mutations, which occur in a variety of human tumours. These mutations usually represent the loss of one allele and the substitution of a single base in the other. We have now analysed the p53 gene in a family affected by Li-Fraumeni syndrome, a rare autosomal dominant syndrome characterized by the occurrence of diverse mesenchymal and epithelial neoplasms at multiple sites. In some instances the neoplasms seem to be related to exposure to carcinogens, including ionizing radiation. The Li-Fraumeni family that we studied had noncancerous skin fibroblasts (NSF) with an unusual radiation-resistant phenotype. DNA derived from the NSF cells of four family members, spanning two generations, had the same point mutation in codon 245 (GGC----GAC) of the p53 gene. This mutation leads to substitution of aspartic acid for glycine in one of the regions identified as a frequent target of point mutations in p53. The NSF cell lines with the mutation also retained the normal p53 allele. This inherited p53 mutation may predispose the members of this family to increased susceptibility to cancer.