筋膜ジストロフィータイプ1における拡張されたCTGトリプレットリピートの体性不安定性1は、疾患の重症度の遺伝性の定量的特性と修飾因子です

体細胞における遺伝的不安定性の寄与を解読することは、多くの人間の障害の理解にとって重要です。筋緊張性ジストロフィー1型（DM1）は、非常に高いレベルの体性不安定性を示すCTGリピートの拡大によって引き起こされるそのような障害の1つです。この体細胞の不安定性は、世代間の繰り返しダイナミクスを測定し、遺伝子型と表現型の関係を推測する試みを危険にさらしています。単一分子PCRを使用して、DM1患者の大規模なコホートからの17,000を超えるde novo体細胞変異を特徴づけました。これらのデータは、推定前駆細胞対立遺伝子の長さが発症年齢の主要な修飾子であることを明らかにしています。上記の繰り返しの長さが発症時代に寄与しないしきい値の証拠は見つかりません。DMPK転写産物の核保持やDMPKおよび/または65のハプロース不足などの単純な分子スイッチに病因が制約されていないことを示唆しています。重要なことに、発症時の年齢は体性不安定性のレベルによってさらに修正されることも示しています。繰り返しがより迅速に拡大する患者は、より早く症状を発症します。これらのデータは、DM1の重症度における体性不安定性の主要な役割を確立し、治療標的としてさらに強調しています。さらに、不安定性のレベルは非常に遺伝性であり、個人固有のトランス作動性遺伝子修飾子の役割を暗示していることを示しています。これらのトランス作動性遺伝子修飾子を特定することは、体細胞拡大の蓄積を削減する新しい治療法の定式化を促進し、一般集団の癌、老化、遺伝性疾患の発症においてこれらの要因が果たす役割の手がかりを提供する可能性があります。

Deciphering the contribution of genetic instability in somatic cells is critical to our understanding of many human disorders. Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is one such disorder that is caused by the expansion of a CTG repeat that shows extremely high levels of somatic instability. This somatic instability has compromised attempts to measure intergenerational repeat dynamics and infer genotype-phenotype relationships. Using single-molecule PCR, we have characterized more than 17 000 de novo somatic mutations from a large cohort of DM1 patients. These data reveal that the estimated progenitor allele length is the major modifier of age of onset. We find no evidence for a threshold above which repeat length does not contribute toward age at onset, suggesting pathogenesis is not constrained to a simple molecular switch such as nuclear retention of the DMPK transcript or haploinsufficiency for DMPK and/or SIX5. Importantly, we also show that age at onset is further modified by the level of somatic instability; patients in whom the repeat expands more rapidly, develop the symptoms earlier. These data establish a primary role for somatic instability in DM1 severity, further highlighting it as a therapeutic target. In addition, we show that the level of instability is highly heritable, implying a role for individual-specific trans-acting genetic modifiers. Identifying these trans-acting genetic modifiers will facilitate the formulation of novel therapies that curtail the accumulation of somatic expansions and may provide clues to the role these factors play in the development of cancer, aging and inherited disease in the general population.