1型および2糖尿病のマウスにおけるTNF-αの役割

背景：以前は、パワーミックス（PM）を備えたタイプ1（T1D）および2型（T2D）糖尿病の両方に苦しむマウス（PM）の両方に苦しむマウス、新しい発症糖尿病性非肥満（NOD）マウスの短期治療を実証しました。レジメンまたはalpha1抗トリプシン（AAT）は、正常血糖、自己混乱に対する免疫耐性、および正常なインスリンシグナル伝達を恒久的に回復します。 方法論と主要な調査結果：関連する治療目標を検索するために、ゲノムの広い転写プロファイリングとシステム生物学志向のバイオインフォマティクス分析を適用して、膵臓リンパ節（PLN）と脂肪に対するPMおよびAATレジメンの影響を調べました。依存性グルコース廃棄、新しい発症糖尿病性非肥満糖尿病（NOD）マウス。システム生物学の分析により、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）が、両方の組織において、最大の接続性によって決定されるように、トップフォーカス遺伝子ハブとして特定されました。PLNと脂肪では、TNF-αはそれぞれ遺伝子の53％と32％と相互作用し、以前の治療による糖尿病の反転に関連して相互作用し、それによって治療標的として選択されました。短期の抗TNF-α治療は、T細胞が豊富な細胞が豊富な膵島侵入およびベータ細胞消滅プロセスを除去し、それによりベータ細胞の生存率を高めました。実際、抗TNF-α治療は、免疫耐性が合成ベータ細胞に選択的に誘導されます。in vivoインスリンシグナル伝達で回復したT1D抗TNF-α治療に対するこれらの治療効果に加えて、インスリン感受性の回復をもたらしました。 結論：要するに、私たちの分子分析では、PMとAATの両方が、脂肪とPLNの両方で有害なTNF-α依存効果を消すことにより部分的に作用する可能性があることが示唆されました。実際、短期抗TNF-αMAB治療により、耐久性、自己耐性、および正常なインスリンシグナル伝達が回復しました。

BACKGROUND: Previously, we have demonstrated that short-term treatment of new onset diabetic Non-obese diabetic (NOD) mice, mice that are afflicted with both type 1 (T1D) and type 2 (T2D) diabetes with either Power Mix (PM) regimen or alpha1 antitrypsin (AAT) permanently restores euglycemia, immune tolerance to self-islets and normal insulin signaling. METHODOLOGY AND PRINCIPAL FINDINGS: To search for relevant therapeutic targets, we have applied genome wide transcriptional profiling and systems biology oriented bioinformatics analysis to examine the impact of the PM and AAT regimens upon pancreatic lymph node (PLN) and fat, a crucial tissue for insulin dependent glucose disposal, in new onset diabetic non-obese diabetic (NOD) mice. Systems biology analysis identified tumor necrosis factor alpha (TNF-α) as the top focus gene hub, as determined by the highest degree of connectivity, in both tissues. In PLNs and fat, TNF-α interacted with 53% and 32% of genes, respectively, associated with reversal of diabetes by previous treatments and was thereby selected as a therapeutic target. Short-term anti-TNF-α treatment ablated a T cell-rich islet-invasive and beta cell-destructive process, thereby enhancing beta cell viability. Indeed anti-TNF-α treatment induces immune tolerance selective to syngeneic beta cells. In addition to these curative effects on T1D anti-TNF-α treatment restored in vivo insulin signaling resulting in restoration of insulin sensitivity. CONCLUSIONS: In short, our molecular analysis suggested that PM and AAT both may act in part by quenching a detrimental TNF-α dependent effect in both fat and PLNs. Indeed, short-term anti-TNF-α mAb treatment restored enduring euglycemia, self-tolerance, and normal insulin signaling.