過剰な肥満からインスリン抵抗性へ：遊離脂肪酸の役割

陽性カロリーバランスをとると、脂肪細胞は過剰な肥大を受け、脂肪細胞の機能障害を引き起こし、脂肪組織内分泌と免疫応答を引き起こします。脂肪蓄積の優先部位は、そのような部位の脂肪組織の特異な因子、すなわち脂肪の蓄積を促進するグルココルチコイド活性の過剰な脂肪組織のために、腹部骨裂領域です。β3-アドレナリン受容体の数と活性の増加と、部分的にはα2-アドレナリン受容体の活性の低下により、脂肪分解に対するより大きな代謝活性と感受性。結果として、より多くの遊離脂肪酸（FFA）がポータルシステムに放出されます。肥大性脂肪細胞は低レベルのTNF-αを分泌し始めます。これは、前脂肪細胞と内皮細胞を刺激してMCP-1を産生し、脂肪組織にマクロファージを引き付ける原因となり、したがって、慢性の低グレード炎症の状態を発達させます。インスリン抵抗性。循環FFA、TNF-αおよびその他の因子の過剰は、インスリン抵抗性を誘発します。FFAは、セリンキナーゼ、すなわちプロテインキナーゼC-θの活性化によりインスリンシグナル伝達を阻害することによりインスリン抵抗性を引き起こし、インスリン受容体基質（IRS）のセリンリン酸化のメカニズムを促進し、インスリン化されたJNKおよびIKKを引き起こし、インスリン受容体基質（IRS）のメカニズムを促進し、下流のインスリン受容体（IR）シグナル伝達。肥大脂肪細胞と脂肪組織マクロファージによって分泌されるTNF-αは、セリンリン酸化とチロシン - 毒素酸化の二重メカニズムとIRS-1の二重メカニズムによってIRシグナル伝達を阻害し、IRS-1の不活性化と分解を引き起こし、IRシグナル伝達の結果の停止を引き起こします。このようなメカニズムは、過剰な脂肪過剰からインスリン抵抗性への移行を説明しています。これは、2型糖尿病のさらなる発達の鍵です。

With a positive caloric balance, adipocytes undergo excessive hypertrophy, which causes adipocyte dysfunction, as well as adipose tissue endocrine and immune responses. A preferential site of fat accumulation is the abdominal-perivisceral region, due to peculiar factors of the adipose tissue in such sites, namely an excess of glucocorticoid activity, which promotes the accumulation of fat; and the greater metabolic activity and sensitivity to lipolysis, due to increased number and activity of β3-adrenoceptors and, partly, to reduced activity of α2-adrenoceptors. As a consequence, more free fatty acids (FFA) are released into the portal system. Hypertrophic adipocytes begin to secrete low levels of TNF-α, which stimulate preadipocytes and endothelial cells to produce MCP-1, in turn responsible for attracting macrophages to the adipose tissue, thus developing a state of chronic low-grade inflammation which is causally linked to insulin resistance. Excess of circulating FFA, TNF-α and other factors induces insulin resistance. FFA cause insulin resistance by inhibiting insulin signaling through the activation of serin-kinases, i.e. protein kinase C-Θ, and the kinases JNK and IKK, which promote a mechanism of serine phosphorylation of Insulin Receptor Substrates (IRS), leading to interruption of the downstream insulin receptor (IR) signaling. TNF-α, secreted by hypertrophic adipocytes and adipose tissue macrophages, also inhibits IR signaling by a double mechanism of serine-phosphorylation and tyrosine-dephosphorylation of IRS-1, causing inactivation and degradation of IRS-1 and a consequent stop of IR signaling. Such mechanisms explain the transition from excess adiposity to insulin resistance, key to the further development of type 2 diabetes.