赤血球プロモーターは、造血幹細胞遺伝子治療後のFGF2発現を骨髄に限定し、骨髄膜骨形成の強化につながります

線維芽細胞成長因子-2（FGF2）は、骨粗鬆症を治療するための有望な骨形成因子であることが実証されています。私たちの以前の研究は、修飾されたFGF2を発現するように設計されたマウスSCA-1（+）造血幹/前駆細胞の移植は、かなりの内球/骨梁骨形成につながるが、視床下症や骨嚢胞のような有害作用を誘発することを示しています。ここでは、エリスロイド特異的プロモーターであるβ-グロビンを使用すると、ユビキタスプロモーター脾臓焦点採取ウイルス（SFFV）の使用と比較した場合、血清FGF2のFGF2発現と骨髄腔のFGF2発現の比が5倍減少することを報告します。閉じ込められたFGF2発現は、内骨内のかなりの骨髄骨骨形成を促進し、貧血と骨軟化症を生成しません。β-グロビンプロモーターによって駆動されるFGF2を導入したSCA1（+）細胞を投与されたマウスの貧血の回避は、SFFV-FGF2動物で観察された高レベルの血清FGF2媒介幹細胞動作の減衰による可能性があります。骨軟化症の予防は、血清FGF23/低リン血症の大幅に減少し、二次性副甲状腺機能亢進症の顕著な減少と関連しています。我々の改善された幹細胞遺伝子治療戦略は、全身性骨格増加のためのFGF2ベースの臨床療法に1つのステップに近いことを表しています。

Fibroblast growth factor-2 (FGF2) has been demonstrated to be a promising osteogenic factor for treating osteoporosis. Our earlier study shows that transplantation of mouse Sca-1(+) hematopoietic stem/progenitor cells that are engineered to express a modified FGF2 leads to considerable endosteal/trabecular bone formation, but it also induces adverse effects like hypocalemia and osteomalacia. Here we report that the use of an erythroid specific promoter, β-globin, leads to a 5-fold decrease in the ratio of serum FGF2 to the FGF2 expression in the marrow cavity when compared to the use of a ubiquitous promoter spleen focus-forming virus (SFFV). The confined FGF2 expression promotes considerable trabeculae bone formation in endosteum and does not yield anemia and osteomalacia. The avoidance of anemia in the mice that received Sca1(+) cells transduced with FGF2 driven by the β-globin promoter is likely due to attenuation of high-level serum FGF2-mediated stem cell mobilization observed in the SFFV-FGF2 animals. The prevention of osteomalacia is associated with substantially reduced serum Fgf23/hypophosphatemia, and less pronounced secondary hyperparathyroidism. Our improved stem cell gene therapy strategy represents one step closer to FGF2-based clinical therapy for systemic skeletal augmentation.