[プロスタグランジンD2とアデノシンによる睡眠覚醒調節]

プロスタグランジン（PG）D2とアデノシンは、長時間の覚醒中に脳に蓄積する強力な内因性ソムノゲンです。リポカリン型PGDシンターゼ（L-PGDS）は、さまざまなプロスタノイドの一般的な前駆体であるPGH2の異性化を触媒して、PGD2を生成します。L-PGDSは、中枢神経系のレプトメニング、脈絡叢、および乏突起伸筋に局在しています。PGD2は、基底前脳に局在するDP1受容体を刺激し、睡眠を促進するためにパラクリンシグナル伝達分子であるアデノシンの局所細胞外濃度を増加させます。アデノシンは、基底前脳および腹外側前視神経領域（VLPO）のアデノシンA2A受容体を発現するニューロンを活性化し、アデノシンA1受容体を吸着する覚醒ニューロンを阻害します。VLPOの睡眠促進ニューロンは、尿細管腫核（TMN）のヒスタミン作動性ニューロンを抑制するために阻害シグナルを送信します。ヒスタミン作動性ニューロンは、ヒスタミンH1受容体を介して覚醒に寄与します。TMNのGABA作動性阻害は、PGD2およびアデノシンA2Aアゴニストによる非激しい眼球運動（非REM）睡眠の誘導に関与しています。VLPOとTMNの間のニューラルネットワークは、警戒状態の規制において重要な役割を果たすと考えられています。L-PGD阻害剤（SECL4）、DP1拮抗薬（ONO-4127NA）、またはアデノシンA2A受容体拮抗薬（カフェイン）を投与すると、非REMとREMの両方の睡眠が抑制され、PGD2-アデノシン系が生理学的睡眠を維持するために重要であることを示します。CRE/LOXPテクノロジーと焦点RNA干渉に基づく選択的遺伝子削除戦略は、CRE-リコンビナーゼまたは短いヘアピンRNAを搭載したアデノ関連ウイルスによる局所感染によるA2A受容体の発現をサイレンシングするために使用されています。これらの研究の結果は、側坐核のシェル領域のa2asubreceptorsが覚醒に対するカフェインの効果に関与していることを示しています。

Prostaglandin (PG) D2 and adenosine are potent endogenous somnogens that accumulate in the brain during prolonged wakefulness. Lipocalin-type PGD synthase (L-PGDS) catalyzes the isomerization of PGH2, a common precursor of various prostanoids, to produce PGD2. L-PGDS is localized in the leptomeninges, choroid plexus, and oligodendrocytes of the central nervous system. PGD2 stimulates DP1 receptors localized in the basal forebrain and increases the local extracellular concentration of adenosine, a paracrine signaling molecule, to promote sleep. Adenosine activates adenosine A2A receptor-expressing neurons in the basal forebrain and ventrolateral preoptic area (VLPO) and inhibits adenosine A1 receptor-possessing arousal neurons. Sleep-promoting neurons in the VLPO send inhibitory signals to suppress the histaminergic neurons in the tuberomammillary nucleus (TMN); the histaminergic neurons contribute to arousal through histamine H1 receptors. GABAergic inhibition of TMN is involved in the induction of non-rapid eye movement (non-REM) sleep by PGD2 and adenosine A2A agonists. The neural network between the VLPO and TMN is considered to play a key role in regulation of vigilance states. Administering an L-PGD inhibitor (SeCl4), DP1 antagonist (ONO-4127Na), or adenosine A2A receptor antagonist (caffeine) suppresses both non-REM and REM sleep, indicating that the PGD2-adenosine system is crucial for maintaining physiological sleep. Selective gene-deletion strategies based on Cre/loxP technology and focal RNA interference have been used for silencing the expression of the A2A receptor by local infection with adeno-associated virus carrying Cre-recombinase or short hairpin RNA. The results of these studies have shown that the A2Asubreceptors in the shell region of the nucleus accumbens are responsible for the effect of caffeine on wakefulness.