代謝性グルタミン酸受容体の機能的および薬理学的特性2/4ヘテロダイマー

代謝性グルタミン酸受容体（MGLUS）は最近まで主に安定したホモダイマーと機能すると考えられていましたが、最近の研究はヘテロメリゼーションが可能であることを示唆しています。MGLURを標的とする利用可能な化合物の成長にもかかわらず、MGlurヘテロダイマーの薬理学的プロファイルについてはほとんど知られていない。ここでは、この質問は、ヌルmGluRバックグラウンドを持つネイティブニューロン系であるラット上頸部神経節（SCG）の分離した交感神経ニューロンの両方の受容体を共発現することによって調べられました。mGlur2/4ヘテロダイマー形成を支持する条件下では、受容体の活性化は、mGlur2選択的アゴニスト（2S、2'R、3'R）-2-（2 '、3'-ジカルボックス型式）グリシン（DCG-）で明らかになりませんでした。iv）またはmglur4選択的アゴニストl-（+） - 2-アミノ-4-ホスホノブチ酸（L-AP4）;ただし、両方のリガンドが一緒に適用された場合、完全な活性化が明らかになり、Mglurダイマーが完全な活性化のために両方のサブユニットでリガンド結合が必要であることを確認しました。アロステリックモジュレーターの特性も調べられました。これには、ネガティブアロステリックモジュレーター（NAM）には二量体ごとに2つの結合部位があり、陽性アロステリックモジュレーター（PAM）にはダイマーごとに単一の部位しかないという調査結果が含まれます。SCGニューロンでは、mGlur2/4ダイマーはmGluR2選択的NAM（Z）-1- [2-シクロヘプロフィン2-（2,6-ジクロロフェニル）エテニル] -1H-1,2,4-トリアゾールによって阻害されませんでした。RO 64-5229）、2サイトモデルをサポートします。さらに、mGluR4選択的PAMS N-（4-クロロ-3-メトキシフェニル）-2-ピリジンカルボキサミド（Vu0361737）またはN-フェニル-7-（ヒドロキシミーノ）シクロプロパロ（B] Chromen-1A-Carbobadid（PHCCC）およびCombinedの適用MGLUR4 PAMのMGLUR2選択的パムビフェニルインディノンAによる適用は、MGLUR2/4を介してグルタミン酸反応を増強することができず、MGLUR2/4ヘテロダイマーは現在利用可能なPAMがモジュアラテアできないことを示唆しています。

Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) were thought until recently to function mainly as stable homodimers, but recent work suggests that heteromerization is possible. Despite the growth in available compounds targeting mGluRs, little is known about the pharmacological profile of mGluR heterodimers. Here, this question was addressed for the mGluR2/4 heterodimer, examined by coexpressing both receptors in isolated sympathetic neurons from the rat superior cervical ganglion (SCG), a native neuronal system with a null mGluR background. Under conditions that favor mGluR2/4 heterodimer formation, activation of the receptor was not evident with the mGluR2-selective agonist (2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-dicarboxycyclopropyl)glycine (DCG-IV) or with the mGluR4 selective agonist L-(+)-2-amino-4-phosphonobutyric acid (L-AP4); however, full activation was apparent when both ligands were applied together, confirming that mGluR dimers require ligand binding in both subunits for full activation. Properties of allosteric modulators were also examined, including the findings that negative allosteric modulators (NAMs) have two binding sites per dimer and that positive allosteric modulators (PAMs) have only a single site per dimer. In SCG neurons, mGluR2/4 dimers were not inhibited by the mGluR2-selective NAM (Z)-1-[2-cycloheptyloxy-2-(2,6-dichlorophenyl)ethenyl]-1H-1,2,4-triazole (Ro 64-5229), supporting the two-site model. Furthermore, application of the mGluR4 selective PAMs N-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2-pyridinecarboxamide (VU0361737) or N-phenyl-7-(hydroxyimino)cyclopropa[b]chromen-1a-carboxamide (PHCCC) and combined application of mGluR4 PAMs with the mGluR2 selective PAM biphenyl indanone-A failed to potentiate glutamate responses through mGluR2/4, suggesting that mGluR2/4 heterodimers are not modulatable by PAMs that are currently available.