NMDA受容体拮抗薬ベンゾジアゼピンの組み合わせ、Zoletil®の報酬と強化効果：急性曝露と繰り返し曝露の違い

ゾレチル（®）は、獣医麻酔薬として一般的に使用されるn-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬、およびベンゾジアゼピンゾラゼパムの1：1の組み合わせです。人間におけるゾレチルの乱用に関する以前の報告があり、これらは薬物のやりがいのある強化効果を調査するように私たちを動機付けました。ゾレチルとその構成要素であるティレタミンとゾラゼパムが、場所の好みを生成し、/または自己投与を促進するかどうかを実験しました。次に、ゾレチルの効果を、レクリエーション的に虐待された獣医麻酔薬ケタミンの効果と比較しました。また、薬物の曝露の結果を掘り下げたため、薬物で14日間処理したラットで並行実験を実施しました。私たちの発見は、ゾレティルが薬物ネイーブラットに報酬も強化も生成しなかったことを示しました。しかし、ゾレチルの繰り返しの前処理は、重要な場所の好みと自己投与をもたらしました。チレタミンは、場所の好みと自己投与の両方を生成しました。ゾラゼパムは場所の好みを誘発しましたが、前処理された動物でさえ自己管理されていませんでした。ゾレチルによって生成されたやりがいのある強化効果は、ケタミンの効果に匹敵しました。したがって、ゾレチル自体には動機付けの影響はありませんが、ゾレチル治療を繰り返してからの神経機能と行動の変化は、薬物の依存症の責任に一部貢献する可能性があります。さらに、本研究は、NMDA受容体拮抗薬 - ベンゾジアゼピンの組み合わせの急性または繰り返し治療と複雑な相互作用が発生することを示唆しています。

Zoletil(®) is a 1:1 combination of the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist, tiletamine, and the benzodiazepine, zolazepam, commonly used as a veterinary anesthetic. There have been previous reports on the abuse of zoletil in humans, and these motivated us to investigate the rewarding and reinforcing effects of the drug. We experimented whether zoletil and its constituents, tiletamine and zolazepam, produces place preference and/or facilitates self-administration. Then we compared the effects of zoletil to that of the recreationally abused veterinary anesthetic, ketamine. We also delved into the consequences of drug pre-exposure, thus parallel experiments were performed on rats pre-treated with the drug for 14 days. Our findings indicated that zoletil produced neither reward nor reinforcement in drug-naïve rats; however, repeated pre-treatment of zoletil produced significant place preference and self-administration. Tiletamine generated both place preference and self-administration; while zolazepam induced place preference but was not self-administered, even in pre-treated animals. The rewarding and reinforcing effects produced by zoletil were comparable to that of ketamine. Therefore, zoletil per se, has no motivational effects but the changes in neuronal functions and behavior consequential to repeated zoletil treatment may contribute in part to the addiction liability of the drug. Furthermore, the present study suggests that complex interactions occur with acute or repeated treatment of an NMDA receptor antagonist-benzodiazepine combination.