プログラムされた壊死：新生児脳損傷後の細胞死の顕著なメカニズム

治療的低体温の導入にもかかわらず、新生児の低酸素虚血（HI）脳損傷は発達障害の一般的な原因のままです。低体温に対する合理的なアジュバント療法の開発には、HIによって調節された細胞死と生存の経路を理解する必要があります。新生児脳損傷におけるアポトーシス腎症の「連続体」の概念化は、細胞死とプログラムまたは調節された壊死などの細胞死と水ドの形態との間の機械的相互作用を予測します。プログラムされた壊死を調節するシグナル伝達経路の成分の多くは、以前に新生児HIのモデルで研究されています。これらの調査のいくつかでは、プログラムされた死経路の明確な重複を示すアポトーシス経路の一部として参加しています。受容体相互作用タンパク質（RIP）-1は、細胞の死と生存の種類とRIP-1キナーゼ活性の間の交差点にあり、壊死の壊死につながるネクロソームの形成（RIP-3を含む）を引き起こします。新生児HI後のRIP-1キナーゼの遮断によって与えられた神経保護は、発達中の脳のHI損傷におけるプログラムされた壊死の役割を示唆しています。ここでは、これらのデータのかなりの割合が培養細胞およびin vivo成体動物モデルからの実験に由来することを認識して、新生児脳損傷におけるプログラムされた壊死の背後にあるメカニズムに関する知識の状態を簡単にレビューします。答えよりも多くの質問がありますが、発達中の脳におけるプログラムされた壊死の理解によって提供される魅力的な新しい視点は、新生児のHIの新しい治療法の基礎を築く可能性があります。

Despite the introduction of therapeutic hypothermia, neonatal hypoxic ischemic (HI) brain injury remains a common cause of developmental disability. Development of rational adjuvant therapies to hypothermia requires understanding of the pathways of cell death and survival modulated by HI. The conceptualization of the apoptosis-necrosis "continuum" in neonatal brain injury predicts mechanistic interactions between cell death and hydrid forms of cell death such as programmed or regulated necrosis. Many of the components of the signaling pathway regulating programmed necrosis have been studied previously in models of neonatal HI. In some of these investigations, they participate as part of the apoptotic pathways demonstrating clear overlap of programmed death pathways. Receptor interacting protein (RIP)-1 is at the crossroads between types of cellular death and survival and RIP-1 kinase activity triggers formation of the necrosome (in complex with RIP-3) leading to programmed necrosis. Neuroprotection afforded by the blockade of RIP-1 kinase following neonatal HI suggests a role for programmed necrosis in the HI injury to the developing brain. Here, we briefly review the state of the knowledge about the mechanisms behind programmed necrosis in neonatal brain injury recognizing that a significant proportion of these data derive from experiments in cultured cell and some from in vivo adult animal models. There are still more questions than answers, yet the fascinating new perspectives provided by the understanding of programmed necrosis in the developing brain may lay the foundation for new therapies for neonatal HI.