スニチニブ薬物動態に対する乳がん抵抗性タンパク質（BCRP/ABCG2）の遺伝的変異の影響

スニチニブの薬物動態における乳がん耐性タンパク質（BCRP/ABCG2）およびP糖タンパク質（MDR1/ABCB1）の遺伝的変異の影響を解明するために、臨床環境とABCG2を使用した薬物質分析で薬理生成研究を実施しました（ - ////////薬物質分析を実施しました。 - ）、ABCB1A/1B（ - / - ）およびABCB1A/1B; ABCG2（ - / - ）マウス。この研究には、19人の腎細胞癌患者が登録されました。スニチニブとその活性代謝物の血漿濃度が測定され、濃度時間曲線（AUC）の下の領域が計算されました。ABCG2（421C> A）およびABCB1（1236C> T、2677G> T/Aおよび3435C> T）の遺伝的多型を調べました。スニチニブの用量調整AUC（0-24）は、野生型患者よりもABCG2 421C> Aのヘテロ接合変異体の患者で有意に高かった（P = 0.02）、1人のホモ接合患者は最高用量調整AUCを示した（0-24）。ABCB1多型は、用量調整AUC（0-24）と関連していませんでした。スニチニブの最大濃度とAUC（0-4）は、ABCG2（ - / - ）、ABCB1A/1B（ - / - ）、およびABCB1A/1B; SunitinibedのABCB1A/1B; ABCG2（ - / - ）マウスで有意に高かった口頭で与えられましたが、腹腔内ではありませんでした。血小板減少症と高血圧の発生率とコンプライアンスの低下は、スニチニブとその活性代謝物への全身暴露と関連していた。これらの結果は、遺伝的多型によるABCG2のタンパク質発現の喪失が、スニチニブおよびスニチニブ誘発毒性への全身暴露の増加と関連していることを示唆しています。

To elucidate the impact of genetic variations in breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) and P-glycoprotein (MDR1/ABCB1) on the pharmacokinetics of sunitinib, we carried out a pharmacogenetic study in a clinical setting and pharmacokinetic analysis using Abcg2(-/-), Abcb1a/1b(-/-) and Abcb1a/1b;Abcg2(-/-) mice. Nineteen renal cell carcinoma patients were enrolled in this study. The plasma concentrations of sunitinib and its active metabolite were determined and the area under the concentration-time curve (AUC) was calculated. Genetic polymorphisms in ABCG2 (421C>A) and ABCB1 (1236C>T, 2677G>T/A and 3435C>T) were examined. The dose-adjusted AUC(0-24) of sunitinib was significantly higher in patients with a heterozygous variant for ABCG2 421C>A than in wild-type patients (p = 0.02), and one homozygous patient showed the highest dose-adjusted AUC(0-24). The ABCB1 polymorphisms were not associated with the dose-adjusted AUC(0-24). The maximum concentration and AUC(0-4) of sunitinib were significantly higher in Abcg2(-/-), Abcb1a/1b(-/-) and Abcb1a/1b;Abcg2(-/-) mice than wild-type mice when sunitinib was given orally but not intraperitoneally. Incidence of thrombocytopenia and hypertension and poor compliance were associated with the systemic exposure to sunitinib and its active metabolite. These results suggest that the loss of protein expression of ABCG2 by genetic polymorphism is associated with an increase in the systemic exposure to sunitinib and sunitinib-induced toxicity.