プロポタンパク質転換器の生物学と治療的ターゲティング

哺乳類のプロタンパク質変換酵素は、細菌のサブチリシンと酵母ケキシンに関連する9つの分泌セリンプロテアーゼのファミリーを構成します。これらのうち7つ（プロテンパンコンバーターゼ1（PC1）、PC2、Furin、PC4、PC5、ペアの塩基性アミノ酸切断酵素酵素4（PACE4）およびPC7）は、シングルまたはペアの塩基性残基での切断により細胞および病原性の前駆体タンパク質を活性化します。アイソザイム1（SKI-1）およびプロタンパク質コンバーターゼサブチリシンケキシン9（PCSK9）は、非基性残基での切断または受容体の誘導分解を介してコレステロールおよび/または脂質恒常性を調節します。プロプロテインのコンバーターゼは現在、強力な新規治療薬の開発のための魅力的な標的と見なされています。このレビューでは、プロポタンパク質転換酵素の生理学的機能と病理学的意味を要約し、選択した疾患状態での治療的適用や検証など、いくつかの活動を制御するための提案された戦略について議論します。

The mammalian proprotein convertases constitute a family of nine secretory serine proteases that are related to bacterial subtilisin and yeast kexin. Seven of these (proprotein convertase 1 (PC1), PC2, furin, PC4, PC5, paired basic amino acid cleaving enzyme 4 (PACE4) and PC7) activate cellular and pathogenic precursor proteins by cleavage at single or paired basic residues, whereas subtilisin kexin isozyme 1 (SKI-1) and proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) regulate cholesterol and/or lipid homeostasis via cleavage at non-basic residues or through induced degradation of receptors. Proprotein convertases are now considered to be attractive targets for the development of powerful novel therapeutics. In this Review, we summarize the physiological functions and pathological implications of the proprotein convertases, and discuss proposed strategies to control some of their activities, including their therapeutic application and validation in selected disease states.