進行性多発性硬化症患者のマシチニブ治療：無作為化パイロット研究

背景：多発性硬化症（MS）の進行性形態に苦しむ患者の治療オプションは不十分なままです。マスト細胞は、MSの病因に積極的に関与しています。これは、炎症性ネットワークを維持する大量のさまざまなメディエーターを放出するためです。選択的経口チロシンキナーゼ阻害剤であるマシチニブは、マスト細胞の生存、移動、活性を効果的に阻害します。この探索的研究では、一次進行性MS（PPM）または再発のない二次進行性MS（RFSPMS）の治療におけるマシチニブの安全性と臨床的利益を評価しました。 方法：多施設、無作為化、プラセボ対照、概念実証試験。マシチニブは、少なくとも12か月間、3〜6 mg/kg/日に経口投与され、毒性のない反応が不十分な場合に用量調整が許可されました。主要な応答エンドポイントは、多発性硬化症機能複合スコア（MSFC）のベースラインに対する変化でした。臨床反応は、100％を超えるベースラインに対するMSFCスコアの増加として定義されました。 結果：35人の患者を無作為化して、マシチニブ（n = 27）またはプラセボ（n = 8）を投与されました。マシチニブは比較的よく忍容性があり、最も一般的な有害事象はアセニア、発疹、吐き気、浮腫、下痢です。有害事象の全体的な頻度はプラセボ群と類似していたが、重度および深刻なイベントの発生率が高いことは、マシチニブ治療に関連していた。マシチニブは、プラセボを投与されている患者のMSFCスコアが悪化した場合と比較して、ベースラインと比較したMSFCスコアの改善によって証明されるように、PPMSおよびRFSPMS患者のMS関連障害にプラスの効果があるように見えました。+103％±189対12か月目でそれぞれ-60％±190。この肯定的ではあるが、非統計的に有意な反応は、早くも3か月目までに観察され、18か月まで維持され、PPMSおよびRFSPMSの亜集団で同様の傾向が見られました。合計7/22（32％）の評価可能なマシチニブ患者は、プラセボ群の何もないと比較して、12か月の治療後（治療の意図を修正した症例、観察された症例に従って）臨床反応を報告しました。拡大した障害状態スケールは、両方の治療群で安定したままでした。 結論：これらのデータは、マシチニブがPPMSおよびRFSPMS患者にとって治療上の利点があり、したがってこの病気の治療の革新的な手段を表す可能性があることを示唆しています。この探索的試験は、より大きなプラセボ制御の調査をサポートする可能性のある証拠を提供します。

BACKGROUND: Treatment options for patients suffering from progressive forms of multiple sclerosis (MS) remain inadequate. Mast cells actively participate in the pathogenesis of MS, in part because they release large amounts of various mediators that sustain the inflammatory network. Masitinib, a selective oral tyrosine kinase inhibitor, effectively inhibits the survival, migration and activity of mast cells. This exploratory study assessed the safety and clinical benefit of masitinib in the treatment of primary progressive MS (PPMS) or relapse-free secondary progressive MS (rfSPMS). METHODS: Multicenter, randomized, placebo-controlled, proof-of-concept trial. Masitinib was administered orally at 3 to 6 mg/kg/day for at least 12 months, with dose adjustment permitted in event of insufficient response with no toxicity. The primary response endpoint was the change relative to baseline in the multiple sclerosis functional composite score (MSFC). Clinical response was defined as an increase in MSFC score relative to baseline of > 100%. RESULTS: Thirty-five patients were randomized to receive masitinib (N = 27) or placebo (N = 8). Masitinib was relatively well tolerated with the most common adverse events being asthenia, rash, nausea, edema, and diarrhea. The overall frequency of adverse events was similar to the placebo group, however, a higher incidence of severe and serious events was associated with masitinib treatment. Masitinib appeared to have a positive effect on MS-related impairment for PPMS and rfSPMS patients, as evidenced by an improvement in MSFC scores relative to baseline, compared with a worsening MSFC score in patients receiving placebo; +103% ± 189 versus -60% ± 190 at month-12, respectively. This positive, albeit non-statistically significant response was observed as early as month-3 and sustained through to month-18, with similar trends seen in the PPMS and rfSPMS subpopulations. A total of 7/22 (32%) assessable masitinib patients reported clinical response following 12 months of treatment (according to the modified intent-to-treat population, observed cases) compared with none in the placebo group. The Expanded Disability Status Scale remained stable for both treatment groups. CONCLUSION: These data suggest that masitinib is of therapeutic benefit to PPMS and rfSPMS patients and could therefore represent an innovative avenue of treatment for this disease. This exploratory trial provides evidence that may support a larger placebo-controlled investigation.