免疫および構成的プロテアソームのための阻害剤：医薬品開発における現在および将来の傾向

タンパク質分解の分解は、主に20Sプロテアソームコア粒子（CP）、720 kDaのプロテアーゼ、28個の個別サブユニットによって実施される重要な細胞プロセスです。その中心的な機能的役割の結果として、プロテアソームは、過去10年間に広範囲に調査され、米国食品医薬品局（FDA）によるボルテゾミブの承認によって検証された魅力的な薬物標的を表しています。現在、いくつかの最適化された第二世代プロテアソーム阻害剤が臨床試験で抗がん剤として調査されており、それらのほとんどは構成的プロテアソーム（CCP）と免疫プロテアソーム（ICP）の両方を標的としています。しかし、免疫細胞で主に発現するプロテアソームの明確なクラスであるICPの選択的阻害は、自己免疫障害の治療の有望な治療的根拠であると思われます。いくつかの選択剤がすでに特定されていますが、ICPの最近決定された結晶構造は、ICP選択化合物の開発と最適化をさらに促進します。

Proteolytic degradation is an essential cellular process which is primarily carried out by the 20S proteasome core particle (CP), a protease of 720 kDa and 28 individual subunits. As a result of its central functional role, the proteasome represents an attractive drug target that has been extensively investigated during the last decade and validated by the approval of bortezomib by the US Food and Drug Administration (FDA). Currently, several optimized second-generation proteasome inhibitors are being explored as anticancer drugs in clinical trials, and most of them target both constitutive proteasomes (cCPs) and immunoproteasomes (iCPs). However, selective inhibition of the iCPs, a distinct class of proteasomes predominantly expressed in immune cells, appears to be a promising therapeutic rationale for the treatment of autoimmune disorders. Although a few selective agents have already been identified, the recently determined crystal structure of the iCP will further promote the development and optimization of iCP-selective compounds.