熱ショックCognate 70は、ヌクレオリンの転座と血管新生機能を調節します

目的：細胞表面ヌクレオリン（NCL）は、腫瘍血管新生において基本的な役割を果たします。ただし、表面転座の根底にあるメカニズムは不明のままです。本研究では、Heat Shock Cognate 70（HSC70）がNCLの表面転座と血管新生機能の両方に不可欠であることが発見されました。 方法と結果：HSC70は、HSC70のペプチド結合ドメインとNCLのRNA結合ドメインを介して内皮細胞のNCLと相互作用したことを特定しました。HSC70の機能的ノックダウンは、その切り捨てではなく野生型HSC70によって救助された表面NCLの発現を著しく阻害しました。プロテインキナーゼC-ξまたはカゼインキナーゼ2のいずれかによるNCLのリン酸化は、HSC70と表面発現との相互作用を媒介しました。HSC70は、NCLを安定化し、非筋肉ミオシン重鎖との相互作用を強化することによりNCL転座を調節しました9。組織アレイ分析により、NCLとHSC70の発現レベルがヒト肺腺癌で密接に相関していることが明らかになりました。 結論：我々の研究は、HSC70がNCLの表面転座と血管新生機能の前提条件であることを示しています。これは、より効果的な抗血管新生療法のHSC70とNCLの両方を標的とする戦略を示唆しています。

OBJECTIVE: Cell surface nucleolin (NCL) plays fundamental roles in tumor angiogenesis. However, the mechanism underlying its surface translocation remains obscure. The present study discovered that heat shock cognate 70 (Hsc70) is essential in both the surface translocation and the angiogenic function of NCL. METHODS AND RESULTS: We identified that Hsc70 interacted with NCL in endothelial cells via the peptide-binding domain of Hsc70 and the RNA-binding domain of NCL. Functional knockdown of Hsc70 remarkably inhibited the expression of surface NCL, which was rescued by wild-type Hsc70 rather than its truncations. Phosphorylation of NCL by either protein kinase C-ξ or casein kinase 2 mediated its interaction with Hsc70 and the surface expression. Hsc70 regulated NCL translocation via stabilizing NCL and enhancing its interaction with nonmuscle myosin heavy chain 9. Moreover, Hsc70 was associated with NCL-induced endothelial cell migration and tubule formation in vitro and angiogenesis in both matrigel plugs and xenograft tumors. Tissue array analysis revealed that the expression levels of NCL and Hsc70 were intimately correlated in human lung adenocarcinomas. CONCLUSIONS: Our study demonstrates that Hsc70 is a prerequisite for the surface translocation and angiogenic function of NCL, which suggests strategies to target both Hsc70 and NCL for more effective antiangiogenic therapies.