ヒト肝臓の薬物代謝酵素によるセサミンとエピサミンの代謝の比較

セサミンとエピサミンは、洗練されたゴマ油に見られる2つのエピマーリグナンです。市販のセサミンサプリメントには、おおよその1：1の比率でセサミンとエピサミンの両方が含まれています。私たちの以前の研究は、ヒト肝臓のシトクロムP450（P450）およびUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼによるセサミンの連続的な代謝を明らかにしました。さらに、セサミンがセサミンモノカテコール化の原因となるP450酵素であるCYP2C9のメカニズムベースの阻害（MBI）を引き起こしたことを明らかにしました。本研究では、エピサミンの代謝とMBIをセサミンの代謝と比較しました。エピサミンは、ヒト肝臓ミクロソームのモノカテコール、SおよびRモノカテコールの2人のエピマーに最初に代謝されました。SおよびRモノカテコール形成の原因となるP450酵素は、それぞれCYP2C9とCYP1A2でした。CYP2C9の寄与は、セサミン代謝におけるCYP1A2の寄与よりもはるかに大きかったが、CYP2C9の寄与はエピサミン代謝におけるCYP1A2の寄与とほぼ等しい。CYP1A2の活性部位へのエピサミンのドッキングは、CYP1A2依存性のエピサミンモノカテコール化における立体選択性を説明しました。セサミンと同様に、エピサミンSおよびRモノカテコールは、ヒト肝臓のジカテコール、グルクロニド、メチル酸メタボライトにさらに代謝されました。ただし、各反応の寄与は、セサミンとエピサミンの間で有意に異なっていました。CYP2C19の超微量代謝剤の肝臓ミクロソームは、かなりの量のエピサミンジカテコールを示しました。この研究では、セサミンとエピサミンのP450、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ、およびカテコー​​ル-O-メチルトランスフェラーゼによる有意に異なる代謝を明らかにし、異なる生物学的効果をもたらしました。

Sesamin and episesamin are two epimeric lignans that are found in refined sesame oil. Commercially available sesamin supplements contain both sesamin and episesamin at an approximate 1:1 ratio. Our previous study clarified the sequential metabolism of sesamin by cytochrome P450 (P450) and UDP-glucuronosyltransferase in human liver. In addition, we revealed that sesamin caused a mechanism-based inhibition (MBI) of CYP2C9, the P450 enzyme responsible for sesamin monocatecholization. In the present study, we compared the metabolism and the MBI of episesamin with those of sesamin. Episesamin was first metabolized to the two epimers of monocatechol, S- and R-monocatechols in human liver microsomes. The P450 enzymes responsible for S- and R-monocatechol formation were CYP2C9 and CYP1A2, respectively. The contribution of CYP2C9 was much larger than that of CYP1A2 in sesamin metabolism, whereas the contribution of CYP2C9 was almost equal to that of CYP1A2 in episesamin metabolism. Docking of episesamin to the active site of CYP1A2 explained the stereoselectivity in CYP1A2-dependent episesamin monocatecholization. Similar to sesamin, the episesamin S- and R-monocatechols were further metabolized to dicatechol, glucuronide, and methylate metabolites in human liver; however, the contribution of each reaction was significantly different between sesamin and episesamin. The liver microsomes from CYP2C19 ultra-rapid metabolizers showed a significant amount of episesamin dicatechol. In this study, we have revealed significantly different metabolism by P450, UDP-glucuronosyltransferase, and catechol-O-methyltransferase for sesamin and episesamin, resulting in different biological effects.