疾患関連変異を有する筋萎縮性側索硬化症患者の脳脊髄液中のオリゴクローナル帯域

筋萎縮性側索硬化症（ALS）脳脊髄液（CSF）分析は通常、中枢神経系の炎症プロセスを除外するために行われます。患者の少数のサブセットでは、IgGの髄腔内合成が検出可能ですが、通常、この証拠について明確な説明はありません。この研究では、ALS患者の大規模なシリーズのCSFにおけるオリゴクローナルバンド（OCB）の発生を調査し、遺伝子型データとの相関を試みます。CSFは259人のALS患者から収集されました。CSFパラメーターは、標準手順に従って測定され、等電力焦点によって実行されるOCBの検出が測定されました。患者は、SOD1、FUS、TARDBP、ANG、OPTN、およびC9ORF72の突然変異についてスクリーニングされました。9/259 ALS患者のCSFにOCBの存在（3.5％）、および12症例の疾患関連変異の存在が観察されました。OCBは、残りのコホートと比較して、突然変異キャリアで有意に頻繁に発生しました（3/12対6/247; P <0.01）。OCBの患者のうち、2人の患者がTARDBP p.A382T変異（ホモ接合状態のうちの1人）と、1人がANG P.P-4Sバリアントを患っていました。P.A382T変異を有する患者は、非定型の表現型を抱えており、そのうちの1つは小脳の関与を示唆する兆候を示し、もう1つは中枢神経系の炎症性障害を示唆する神経放射線学的所見を示しています。我々の結果は、OCBSのALS患者が疾患を引き起こす遺伝子の突然変異を抱く可能性があることを示唆しています。TARDBPとANG遺伝子の両方の変異が血液脳関門（BBB）を破壊し、局所免疫応答と神経炎症を促進する可能性があると推測します。ALS患者のBBB完全性における変異体TARDBPおよびANG遺伝子の役割は、さらなる調査が必要です。

In amyotrophic lateral sclerosis (ALS) cerebrospinal fluid (CSF) analysis is usually performed to exclude inflammatory processes of the central nervous system. Although in a small subset of patients an intrathecal synthesis of IgG is detectable, usually there is no clear explanation for this evidence. This study investigates the occurrence of oligoclonal bands (OCBs) in the CSF of a large series of ALS patients, attempting a correlation with genotype data. CSF was collected from 259 ALS patients. CSF parameters were measured according to standard procedures, and detection of OCBs performed by isoelectric focusing. The patients were screened for mutations in SOD1, FUS, TARDBP, ANG, OPTN, and C9ORF72. We observed the presence of OCBs in the CSF of 9/259 ALS patients (3.5 %), and of disease-associated mutations in 12 cases. OCBs were significantly more frequent in mutation carriers compared to the remaining cohort (3/12 vs 6/247; p < 0.01). Among patients with OCBs, two patients had the TARDBP p.A382T mutation (one of which in homozygous state), and one the ANG p.P-4S variant. Both patients carrying the p.A382T mutation had an atypical phenotype, one of them manifesting signs suggestive of a cerebellar involvement, and the other presenting neuroradiological findings suggestive of an inflammatory disorder of the central nervous system. Our results suggest that ALS patients with OCBs may harbor mutations in disease-causing genes. We speculate that mutations in both TARDBP and ANG genes may disrupt the blood-brain barrier (BBB), promoting local immune responses and neuroinflammation. The role of mutant TARDBP and ANG genes on BBB integrity of ALS patients warrants further investigation.