酸化還元サイクリング剤と鉄の存在下でのラット肝核によるNADPHおよびNADH依存性酸素ラジカル生成

ParaquatやMenadioneなどの酸化還元サイクリング剤は、生物系の反応性酸素種の生成を増加させます。ラット肝核によるこれらの酸化還元サイクリング剤の代謝からの酸素ラジカルの生成を触媒するNADPHとNADHの能力が決定されました。核によるヒドロキシルラジカル除去剤の酸化は、特にNADPHが還元剤として、メナディオンまたはパラコートの存在下で増加しました。パラコートは、高濃度でさえ、NADHで比較的効果がなかった。.OH様種の生成率が最も高いのは、鉄触媒として鉄-EDTAを使用して発生しました。パラコートまたはメナディオーネの非存在下での.OH生成の効果のない触媒であった鉄-ATP、鉄、または硫酸鉄などの特定の鉄複合体は、酸化還元循環剤の存在下で反応性がありました。.OHスカベンジャーの酸化は、あらゆる条件下でカタラーゼと競合する.OHスカベンジング剤に敏感でした。酸化還元サイクリング剤は、H2O2のNADPH依存性核生成を増加させました。H2O2産生の刺激は、メナディオーネとパラコートによる.OH生成の増加に役割を果たす可能性があります。メナディオンは核脂質過酸化を阻害したが、パラコートとアドリアマイシンは刺激的でした。NADPHまたはNADHのいずれかを使用した核脂質過酸化と酸化還元サイクリング剤は、カタラーゼまたは.OHスカベンジャーに敏感ではありませんでした。これらの結果は、ラット肝核とレドックスサイクリング剤および鉄との相互作用が、脂質過酸化を開始または酸化する強力な酸化剤の産生につながることを示しています。NADPHはより効果的ですが、NADHは、キノン酸化還元サイクリング剤と核との相互作用からの反応性酸素中間体の産生を触媒することにも参加することができます。還元剤としてのNADPHまたはNADHのいずれかで強力な酸化種の核生成を触媒するために、さまざまな鉄錯体と相互作用する酸化還元サイクリング剤の能力は、生物系におけるこれらの薬剤の酸化ストレス、毒性、および変異原性に寄与する可能性があります。

Redox cycling agents such as paraquat and menadione increase the generation of reactive oxygen species in biological systems. The ability of NADPH and NADH to catalyze the generation of oxygen radicals from the metabolism of these redox cycling agents by rat liver nuclei was determined. The oxidation of hydroxyl radical scavenging agents by the nuclei was increased in the presence of menadione or paraquat, especially with NADPH as the reductant. Paraquat, even at high concentrations, was relatively ineffective with NADH. The highest rates of generation of .OH-like species occurred with ferric-EDTA as the iron catalyst. Certain ferric complexes such as ferric-ATP, ferric-citrate, or ferric ammonium sulfate, which were ineffective catalysts for .OH generation in the absence of paraquat or menadione, were reactive in the presence of the redox cycling agents. Oxidation of .OH scavengers was sensitive to catalase and competitive .OH-scavenging agents under all conditions. The redox cycling agents increased NADPH-dependent nuclear generation of H2O2; stimulation of H2O2 production may play a role in the increase in .OH generation by menadione and paraquat. Menadione inhibited nuclear lipid peroxidation, whereas paraquat and adriamycin were stimulatory. The nuclear lipid peroxidation with either NADPH or NADH plus the redox cycling agents was not sensitive to catalase or .OH scavengers. These results indicate that the interaction of rat liver nuclei with redox cycling agents and iron leads to the production of potent oxidants which initiate lipid peroxidation or oxidize .OH scavengers. Although NADPH is more effective, NADH can also participate in catalyzing the production of reactive oxygen intermediates from the interaction of quinone redox cycling agents with nuclei. The ability of redox cycling agents to interact with various ferric complexes to catalyze nuclear generation of potent oxidizing species with either NADPH or NADH as reductants may contribute to the oxidative stress, toxicity, and mutagenicity of these agents in biological systems.