デュアルヒポクレチン受容体拮抗作用は、どちらの受容体だけの拮抗作用よりも睡眠促進に効果的です

ヒトクレチン（オレキシン）系は睡眠/ウェイク調節に関与しており、ヒトクレチン受容体1型（HCRTR1）および/またはHCRTR2の両方のアンタゴニストは潜在的な催眠薬であると考えられています。現在、いずれかの受容体の遮断が最小限の副作用で睡眠を促進するのにより効果的であるかどうかは不明です。したがって、ラットのデュアルHCRTR1/R2アンタゴニストアルモレカントの選択的HCRTR1（SB-408124およびSB-334867）とHCRTR2（EMPA）拮抗薬の特性を比較しました。in vitroでの親和性と選択性が高いそれぞれの受容体に縛られた4人の拮抗薬。in vivoの薬物動態実験により、SB-408124の脳浸透が不十分であることが明らかになったため、in vivo研究ではSB-334867が選択されました。中期段階で注入されると、SB-334867は、速度目運動（REM）および非REM（NR）睡眠のわずかな増加をもたらしました。EMPAは、研究された最高の用量でのみNRの大幅な増加をもたらしました。対照的に、AlmorexantはNRレイテンシを減少させ、リバウンドウェービネスなしでその後の6時間を通じてNRとREMの両方を比例して増加させました。NRの増加は、NRの試合の数が多いためでした。NR試合期間は変更されていませんでした。テストされた最高の用量（100 mg/kg）では、覚醒とレムの発作の数を増やすことにより、アルモレカントの断片化された睡眠アーキテクチャを断片化しました。カタプレキシの証拠は観察されませんでした。AlmorexantによるHCRTR1占有率は、投与後4〜6時間後に減少し、HCRTR2占有率は12時間後も引き上げられ、HCRT受容体の占有者と睡眠促進の間の複雑な関係が明らかになりました。デュアルHCRTR1/R2遮断は、いずれかのHCRTR単独の封鎖よりも睡眠を促進するのに効果的であると結論付けています。一般化された阻害によって睡眠を誘発するGABA受容体アゴニストとは対照的に、HCRTR拮抗薬は、覚醒の「ドライブ」を減らすことで睡眠を促進するようです。

The hypocretin (orexin) system is involved in sleep/wake regulation, and antagonists of both hypocretin receptor type 1 (HCRTR1) and/or HCRTR2 are considered to be potential hypnotic medications. It is currently unclear whether blockade of either or both receptors is more effective for promoting sleep with minimal side effects. Accordingly, we compared the properties of selective HCRTR1 (SB-408124 and SB-334867) and HCRTR2 (EMPA) antagonists with that of the dual HCRTR1/R2 antagonist almorexant in the rat. All 4 antagonists bound to their respective receptors with high affinity and selectivity in vitro. Since in vivo pharmacokinetic experiments revealed poor brain penetration for SB-408124, SB-334867 was selected for subsequent in vivo studies. When injected in the mid-active phase, SB-334867 produced small increases in rapid-eye-movement (REM) and non-REM (NR) sleep. EMPA produced a significant increase in NR only at the highest dose studied. In contrast, almorexant decreased NR latency and increased both NR and REM proportionally throughout the subsequent 6 h without rebound wakefulness. The increased NR was due to a greater number of NR bouts; NR bout duration was unchanged. At the highest dose tested (100 mg/kg), almorexant fragmented sleep architecture by increasing the number of waking and REM bouts. No evidence of cataplexy was observed. HCRTR1 occupancy by almorexant declined 4-6 h post-administration while HCRTR2 occupancy was still elevated after 12 h, revealing a complex relationship between occupancy of HCRT receptors and sleep promotion. We conclude that dual HCRTR1/R2 blockade is more effective in promoting sleep than blockade of either HCRTR alone. In contrast to GABA receptor agonists which induce sleep by generalized inhibition, HCRTR antagonists seem to facilitate sleep by reducing waking "drive".