IDH1変異は、アストログリーマにおける複数のα-ケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼ活性を阻害します

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADP（+））に関連する腫瘍形成のメカニズム - 膠腫における依存性イソクロートデヒドロゲナーゼ1（IDH1）変異は完全には理解されていません。α-ケトグルタル酸（αKG）の減少につながる触媒活性の喪失と、D：-2-ヒドロキシル糖（D：-2-Hg）の産生につながる新規触媒活性の獲得は、両方ともIDH1透過性神経膠腫細胞に見られます。αKGの減少とd：-2-HGの蓄積は、プロリルヒドロキシラーゼドメイン-2（PHD2）、コラーゲンプロリル-4-ヒドロキシラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、および5-メチルシトシンヒドロシラーゼのテンエレブン転座（TET）を含む複数のジオキシゲナーゼの活性を阻害します。ここでは、IDH1遺伝子変異の後にこれらのジオキシゲナーゼの産物を、ヒト天体腫サンプルの腫瘍形成と相関させました。DNAシーケンスは、IDH1変異を特定するために、253のアストログリーマサンプルに対して実行されました。免疫組織化学分析を採用して、これらの天体腫サンプルにおけるエンドスタチン、ジメチル化H3K79（H3K79ME2）、および5-ヒドロキシメチルシトシン（5HMC）のレベルを検証しました。IDH1変異は、星状細胞腫の低いグレードで頻繁に発生しました。IDH1とIDH2の両方の変異を持つ1つのケースが特定されました。IDH1変化した症例は、野生型の症例よりも、より多くの正面葉の位置とp53陽性免疫染色を示しました。IDH1変異は、ヒストンメチル化の増加と5HMCの減少に関連していました。エンドスタチンの発現を阻害することにより、IDH1変異は神経膠腫の血管新生を間接的に促進しました。これらのすべての変化は、異なる悪性腫瘍グレードの天体腫で同じでした。IDH1変異は、ヒストンとDNAメチル化の血管新生とゲノム全体の変化の広い調節を示し、悪性レベルが進行するにつれて抑制されず、星状細胞腫腫瘍形成におけるIDH1変異の初期の役割を示唆しています。

The mechanism of tumorigenesis associated with nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP(+))-dependent isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutations in gliomas is not fully understood. Loss of catalytic activity leading to a decrease in α-ketoglutarate (αKG) and gain of novel catalytic activity leading to production of D: -2-hydroxylglutarate (D: -2-HG) are both found in IDH1-mutated glioma cells. Both the decrease of αKG and accumulation of D: -2-HG inhibit the activity of multiple dioxygenases including prolyl hydroxylase domain-2 (PHD2), collagen prolyl-4-hydroxylase, histone demethylases, and the ten-eleven translocation (TET) family of 5-methylcytosine hydroxylases. Here we correlated the products of these dioxygenases after IDH1 gene mutations with tumorigenesis in human astroglioma samples. DNA sequencing was carried out for 253 astroglioma samples to identify IDH1 mutations. Immunohistochemistry analysis was employed to verify the levels of endostatin, dimethylated H3k79 (H3k79me2), and 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) in these astroglioma samples. IDH1 mutations occurred frequently in low grades of astrocytoma. One case bearing both IDH1 and IDH2 mutations was identified. IDH1-mutated cases displayed more frontal lobe location and p53-positive immunostaining than wild-type cases. IDH1 mutations were associated with increased histone methylation and decreased 5hmC. By inhibiting endostatin expression, IDH1 mutations indirectly promoted angiogenesis in gliomas. All these changes were same in astroglioma at different malignancy grade. IDH1 mutations showed wide regulation of angiogenesis and genome-wide change of histone and DNA methylation, which were not suppressed as the malignancy level progressed, suggesting an early role of IDH1 mutations in astrocytoma tumorigenesis.