微小管標的薬物スパスチンノックアウトマウスからの皮質ニューロンの軸索腫

微小管を覆うタンパク質スパスチンをコードするSPG4の変異は、皮質脊髄路の変性を特徴とする遺伝疾患の不均一なグループである遺伝性痙性対麻痺（HSP）の最も頻繁な形態の原因です。以前に、SPG4の欠失を抱えて、早期停止コドンを生成するマウスは、軸索輸送障害に関連する焦点軸軸腫瘍を特徴とする進行性軸索変性を発症することを報告しました。この変異体の表現型の根底にある分子および細胞のメカニズムをさらに特徴付けるために、スパスチン変異マウスの皮質ニューロンの原発性培養における微小管ダイナミクスと軸索輸送を評価しました。スパスチン欠損皮質ニューロンの軸索に沿って微小管ダイナミクスの早期かつ顕著な障害を示します。これは、軸索の腫れや貨物の失速の発生に関与する可能性があります。また、我々の分析により、微小管標的薬物による微小管ダイナミクスの調節が皮質ニューロンの変異表現型を救助することが明らかになりました。一緒に、これらの結果は、SPG4結合HSPの病因のより良い理解に寄与し、疾患のマウスモデルにおける初期の軸索表現型に対する微小管標的薬物の影響を確認します。

Mutations in SPG4, encoding the microtubule-severing protein spastin, are responsible for the most frequent form of hereditary spastic paraplegia (HSP), a heterogeneous group of genetic diseases characterized by degeneration of the corticospinal tracts. We previously reported that mice harboring a deletion in Spg4, generating a premature stop codon, develop progressive axonal degeneration characterized by focal axonal swellings associated with impaired axonal transport. To further characterize the molecular and cellular mechanisms underlying this mutant phenotype, we have assessed microtubule dynamics and axonal transport in primary cultures of cortical neurons from spastin-mutant mice. We show an early and marked impairment of microtubule dynamics all along the axons of spastin-deficient cortical neurons, which is likely to be responsible for the occurrence of axonal swellings and cargo stalling. Our analysis also reveals that a modulation of microtubule dynamics by microtubule-targeting drugs rescues the mutant phenotype of cortical neurons. Together, these results contribute to a better understanding of the pathogenesis of SPG4-linked HSP and ascertain the influence of microtubule-targeted drugs on the early axonal phenotype in a mouse model of the disease.