EGFR阻害剤に対する耐性がある肺がんは、BRAF遺伝子変異を時々抱えていますが、KRA、NRA、またはMEK1の変異を欠いています

EGF受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対する後天性耐性は、転移性EGFR変異肺癌では避けられません。ここでは、EGFR変異腫瘍細胞株を使用して疾患の進行をモデル化しました。6つのモデルのうち5つが人間にすでに見られる変化を示しましたが、1つは予期しない二次NRAS Q61K変異を抱いていました。耐性細胞は、同時のEGFRとMEK阻害に敏感でしたが、どちらでも単独ではありませんでした。この発見に促され、RAS/RAF/MEK変異が標的療法に反応する他の固形腫瘍（結腸癌、胃腸癌、胃腸間質腫瘍、およびメラノーマ）における後天性耐性のメディエーターが既知のメディエーターであるため、二次KRAS/NRAS/BRAF/EGFR TKIに対する耐性がある肺がんの現在までの最大のコレクションにおけるMEK1遺伝子変異。再発性NRA、KRA、またはMEK1変異はそれぞれ212、195、または146の患者サンプルで発見されていませんが、195のうち2つ（1％）はBRAF（G469AおよびV600E）に変異があることがわかりました。薬物感受性EGFR変異細胞における変異NRASまたはBRAFの異所性発現は、MEK阻害剤の添加によって克服されたEGFR TKIに対する耐性を付与しました。集合的に、これらの肯定的および否定的な結果は、肺癌におけるEGFR TKIに対する後天性耐性のメカニズムに対するより深い洞察を提供し、耐性を克服するために設計された進行中の臨床試験を通知します。さまざまな癌における標的療法に対する後天性耐性のメカニズムに関する新たな知識の文脈で、我々のデータは、固形腫瘍が一般的なシグナル伝達カスケードを共有しているにもかかわらず、治療の文脈で各疾患について個別に解明する必要があるという概念を強調しています。

Acquired resistance to EGF receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is inevitable in metastatic EGFR-mutant lung cancers. Here, we modeled disease progression using EGFR-mutant human tumor cell lines. Although five of six models displayed alterations already found in humans, one harbored an unexpected secondary NRAS Q61K mutation; resistant cells were sensitive to concurrent EGFR and MEK inhibition but to neither alone. Prompted by this finding and because RAS/RAF/MEK mutations are known mediators of acquired resistance in other solid tumors (colon cancers, gastrointestinal stromal tumors, and melanomas) responsive to targeted therapies, we analyzed the frequency of secondary KRAS/NRAS/BRAF/MEK1 gene mutations in the largest collection to date of lung cancers with acquired resistance to EGFR TKIs. No recurrent NRAS, KRAS, or MEK1 mutations were found in 212, 195, or 146 patient samples, respectively, but 2 of 195 (1%) were found to have mutations in BRAF (G469A and V600E). Ectopic expression of mutant NRAS or BRAF in drug-sensitive EGFR-mutant cells conferred resistance to EGFR TKIs that was overcome by addition of a MEK inhibitor. Collectively, these positive and negative results provide deeper insight into mechanisms of acquired resistance to EGFR TKIs in lung cancer and inform ongoing clinical trials designed to overcome resistance. In the context of emerging knowledge about mechanisms of acquired resistance to targeted therapies in various cancers, our data highlight the notion that, even though solid tumors share common signaling cascades, mediators of acquired resistance must be elucidated for each disease separately in the context of treatment.