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背景：墓疾患（GOF）患者のレトロ眼窩空間内の線維芽細胞（FIB）は、甲状腺刺激症受容体（TSHR）を発現し、墓の眼球症（GO）におけるTSHR刺激自己抗体の眼窩標的であると考えられています。最近、TSHRを過剰発現するモデル細胞系および内因性TSHRを発現する正常なヒトサイロシテスでTSHR活性化を阻害する低分子量の薬物様TSHR拮抗薬（NCGC00229600）を開発しました。ここでは、NCGC00229600がGOFSで内因的に発現するTSHRの活性化を阻害するという仮説をテストします。 方法：GOの患者から以前に得られた3つの株のGOFは、未分化のFIBとして研究され、脂肪細胞（脂肪）への分化後に研究され、別の7つの株はFIBとしてのみ研究されました。ADIP分化は、形態とアディポネクチンmRNAの測定によって監視されました。FIBとADIPは、NCGC00229600の非存在下または存在下でTSHまたはTSHR刺激抗体M22で治療され、TSHRの活性化はcAMPの生産により監視されました。 結果：FIBには、脂質小胞や検出不能なレベルのアディポネクチンmRNAが少ない場合はほとんど含まれていませんでしたが、ADIPはFIBよりも250,000倍以上の豊富な脂質小胞とアディポネクチンmRNAのレベルを示しました。TSHR mRNAレベルは、FIBよりもADIPで10倍高かった。FIBは、脂肪よりも高い絶対レベルとフォルスコリン刺激cAMPの生産を示しました。以前の発見と一致して、TSHはADIP株の大部分でcAMPの生産を刺激し、FIBで一貫していませんでした。最も重要なことは、NCGC00229600がGOFSでのTSHおよびM22刺激の両方のcAMP生産を減少させたことです。 結論：これらのデータは、TSHRの活性化がGOFSのcAMP生産の増加を引き起こす可能性があることを示し、NCGC00229600がGOFSのTSHR活性化を阻害できることを示しています。これらの発見は、薬物のようなTSHR拮抗薬がGOの治療に役割を果たしている可能性があることを示唆しています。
背景：墓疾患（GOF）患者のレトロ眼窩空間内の線維芽細胞（FIB）は、甲状腺刺激症受容体（TSHR）を発現し、墓の眼球症（GO）におけるTSHR刺激自己抗体の眼窩標的であると考えられています。最近、TSHRを過剰発現するモデル細胞系および内因性TSHRを発現する正常なヒトサイロシテスでTSHR活性化を阻害する低分子量の薬物様TSHR拮抗薬（NCGC00229600）を開発しました。ここでは、NCGC00229600がGOFSで内因的に発現するTSHRの活性化を阻害するという仮説をテストします。 方法：GOの患者から以前に得られた3つの株のGOFは、未分化のFIBとして研究され、脂肪細胞（脂肪）への分化後に研究され、別の7つの株はFIBとしてのみ研究されました。ADIP分化は、形態とアディポネクチンmRNAの測定によって監視されました。FIBとADIPは、NCGC00229600の非存在下または存在下でTSHまたはTSHR刺激抗体M22で治療され、TSHRの活性化はcAMPの生産により監視されました。 結果：FIBには、脂質小胞や検出不能なレベルのアディポネクチンmRNAが少ない場合はほとんど含まれていませんでしたが、ADIPはFIBよりも250,000倍以上の豊富な脂質小胞とアディポネクチンmRNAのレベルを示しました。TSHR mRNAレベルは、FIBよりもADIPで10倍高かった。FIBは、脂肪よりも高い絶対レベルとフォルスコリン刺激cAMPの生産を示しました。以前の発見と一致して、TSHはADIP株の大部分でcAMPの生産を刺激し、FIBで一貫していませんでした。最も重要なことは、NCGC00229600がGOFSでのTSHおよびM22刺激の両方のcAMP生産を減少させたことです。 結論：これらのデータは、TSHRの活性化がGOFSのcAMP生産の増加を引き起こす可能性があることを示し、NCGC00229600がGOFSのTSHR活性化を阻害できることを示しています。これらの発見は、薬物のようなTSHR拮抗薬がGOの治療に役割を果たしている可能性があることを示唆しています。
BACKGROUND: Fibroblasts (FIBs) within the retro-orbital space of patients with Graves' disease (GOFs) express thyrotropin receptors (TSHRs) and are thought to be an orbital target of TSHR-stimulating autoantibodies in Graves' ophthalmopathy (GO). Recently, we developed a low molecular weight, drug-like TSHR antagonist (NCGC00229600) that inhibited TSHR activation in a model cell system overexpressing TSHRs and in normal human thyrocytes expressing endogenous TSHRs. Herein, we test the hypothesis that NCGC00229600 will inhibit activation of TSHRs endogenously expressed in GOFs. METHODS: Three strains of GOFs, previously obtained from patients with GO, were studied as undifferentiated FIBs and after differentiation into adipocytes (ADIPs), and another seven strains were studied only as FIBs. ADIP differentiation was monitored by morphology and measurement of adiponectin mRNA. FIBs and ADIPs were treated with the TSH- or TSHR-stimulating antibody M22 in the absence or presence of NCGC00229600 and TSHR activation was monitored by cAMP production. RESULTS: FIBs contained few if any lipid vesicles and undetectable levels of adiponectin mRNA, whereas ADIPs exhibited abundant lipid vesicles and levels of adiponectin mRNA more than 250,000 times greater than FIBs; TSHR mRNA levels were 10-fold higher in ADIPs than FIBs. FIBs exhibited higher absolute levels of basal and forskolin-stimulated cAMP production than ADIPs. Consistent with previous findings, TSH stimulated cAMP production in the majority of ADIP strains and less consistently in FIBs. Most importantly, NCGC00229600 reduced both TSH- and M22-stimulated cAMP production in GOFs. CONCLUSIONS: These data confirm previous findings that TSHR activation may cause increased cAMP production in GOFs and show that NCGC00229600 can inhibit TSHR activation in GOFs. These findings suggest that drug-like TSHR antagonists may have a role in treatment of GO.
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