BCR-ABLキナーゼの阻害剤としての新規アクリルアミド類似体の設計、合成、および生物学的評価

一連のアクリルアミド類似体は、非古典的な電子アイソステルの原理の適用により、イマチニブとニロチニブから新規BCR-ABL阻害剤として設計および合成されました。すべての新しい化合物は、in vitroでのBCR-ABLキナーゼの活性とK562白血病癌細胞の増殖に対する阻害効果について評価されました。C環の置換基がトリフルオロメチル基であるアクリルアミド類似体は、非常に強力なBCR-ABLキナーゼ阻害剤として同定されました。化合物13Fは、ABLキナーゼ阻害で20.6 nmという低いIC（50）値を示し、抗増殖活性ではそれぞれ約10.5倍および12倍低い抗増殖活性で32.3 nmのIC（50）値を示しました。これらの結果は、化合物13Fがさらなる発達のための新規BCR-ABLキナーゼ阻害剤として有望な候補であることを示唆しています。

A series of acrylamide analogues were designed and synthesized from Imatinib and Nilotinib as novel BCR-ABL inhibitors by application of the principle of nonclassical electronic isostere. All new compounds were evaluated for their inhibitory effects on the activity of BCR-ABL kinase and the proliferation of K562 leukemia cancer cells in vitro. The acrylamide analogues in which the substituent in C ring was trifluoromethyl group were identified as highly potent BCR-ABL kinase inhibitors. Compound 13f exhibited an IC(50) value as low as 20.6 nM in ABL kinase inhibition and an IC(50) value of 32.3 nM for antiproliferative activity, about 10.5-fold and 12-fold lower than those of Imatinib respectively. These results suggest that compound 13f is a promising candidate as a novel BCR-ABL kinase inhibitor for further development.