ゲノム全体のクロマチン占有および遺伝子発現分析を介したp53転写機能への洞察

腫瘍サプレッサーp53は、さまざまな生物学的反応を誘導できます。しかし、異なる結果につながる異なる転写プログラムを引き起こすのは、in vivoプロモーターの選択性P53であるかどうかは明らかではありません。クロマチン免疫沈降（CHIP）-SEQを使用したP53によるゲノム全体のクロマチン占有率の分析により、「P53デフォルトプログラム」、つまり、NUTLIN3A、P53の再活性化、誘導によるp53活性化で類似した主要なp53結合部位のパターンが明らかになりました。異なる生物学的転帰にもかかわらず、乳がん細胞における腫瘍細胞アポトーシス（RITA）または5-フルオロウラシルの。遺伝子発現の並列解析により、p53再抑制AURKAを含む280の新規P53標的遺伝子の同定が可能になりました。SP1をP53モジュレーターの1つとして特定し、RITAに対するP53を介した転写反応に特異性を付与しました。さらに、STAT3は、Aurkaを含む遺伝子のサブセットのp53を介した抑制に拮抗することがわかりました。

The tumor-suppressor p53 can induce various biological responses. Yet, it is not clear whether it is p53 in vivo promoter selectivity that triggers different transcription programs leading to different outcomes. Our analysis of genome-wide chromatin occupancy by p53 using chromatin immunoprecipitation (ChIP)-seq revealed 'p53 default program', that is, the pattern of major p53-bound sites that is similar upon p53 activation by nutlin3a, reactivation of p53 and induction of tumor cell apoptosis (RITA) or 5-fluorouracil in breast cancer cells, despite different biological outcomes. Parallel analysis of gene expression allowed identification of 280 novel p53 target genes, including p53-repressed AURKA. We identified Sp1 as one of the p53 modulators, which confer specificity to p53-mediated transcriptional response upon RITA. Further, we found that STAT3 antagonizes p53-mediated repression of a subset of genes, including AURKA.