肥満感受性の候補遺伝子は、BMIの大規模なゲノムワイド関連研究の中で濃縮された関連性を示しています

ゲノムワイド関連研究（GWASS）の出現前に、肥満感受性のための数百の候補遺伝子がさまざまなアプローチを通じて特定されていました。大規模GWASのデータを使用して、これらの肥満候補遺伝子がボディマス指数（BMI）との関連性が強化されているかどうかを調べました（BMI）。徹底的な文献検索では、動物研究、メンデル症候群、連鎖研究、遺伝学的研究および発現研究からの証拠に基づいて、肥満感受性の547の候補遺伝子が特定されました。ゲノム領域は、候補および非潜在性遺伝子の周りの隣接配列の遺伝子±10 kbを含むように定義されました。123 564人の個人における人体測定特性コンソーシアムの遺伝的調査によって実施されたBMIのゲノム全体のメタ分析の発見段階から公開された要約統計を使用しました。高幾何学、ランクテール強度、遺伝子セット濃縮分析テストを使用して、非潜在性遺伝子と比較して候補の関連性の濃縮をテストしました。濃縮の高幾何学的検定は、5％p値分位で有意ではありませんでしたが（p = 0.35）、25％の分位で名目上有意でした（p = 0.015）。ランクテール強度と遺伝子セット濃縮テストは、P <10（-7）のSNPSなしでサブセットでは、遺伝子の完全なセットで名目上有意でした。まとめると、観察された濃縮の証拠は、候補遺伝子アプローチが何らかの価値を保持していることを示唆しています。ただし、豊富な数の候補遺伝子と大きなサンプルサイズにもかかわらず、濃縮の程度は小さいです。候補遺伝子に焦点を当てた研究は、関連性を検出する可能性がわずかに増加しており、少なくとも肥満関連の特性については、非潜在遺伝子の多くの真の効果を見逃す可能性があります。

Before the advent of genome-wide association studies (GWASs), hundreds of candidate genes for obesity-susceptibility had been identified through a variety of approaches. We examined whether those obesity candidate genes are enriched for associations with body mass index (BMI) compared with non-candidate genes by using data from a large-scale GWAS. A thorough literature search identified 547 candidate genes for obesity-susceptibility based on evidence from animal studies, Mendelian syndromes, linkage studies, genetic association studies and expression studies. Genomic regions were defined to include the genes ±10 kb of flanking sequence around candidate and non-candidate genes. We used summary statistics publicly available from the discovery stage of the genome-wide meta-analysis for BMI performed by the genetic investigation of anthropometric traits consortium in 123 564 individuals. Hypergeometric, rank tail-strength and gene-set enrichment analysis tests were used to test for the enrichment of association in candidate compared with non-candidate genes. The hypergeometric test of enrichment was not significant at the 5% P-value quantile (P = 0.35), but was nominally significant at the 25% quantile (P = 0.015). The rank tail-strength and gene-set enrichment tests were nominally significant for the full set of genes and borderline significant for the subset without SNPs at P < 10(-7). Taken together, the observed evidence for enrichment suggests that the candidate gene approach retains some value. However, the degree of enrichment is small despite the extensive number of candidate genes and the large sample size. Studies that focus on candidate genes have only slightly increased chances of detecting associations, and are likely to miss many true effects in non-candidate genes, at least for obesity-related traits.