ソニックヘッジホッグに変異を持つ396人の個人の遺伝子型および表現型分析

背景：ヒト前脳の最も一般的な奇形である穴あせ脳症（HPE）は、12を超える遺伝子の変異に起因する可能性があります。Sonic Hedgehog（SHH）は、発見された最初のそのような遺伝子でした。SHHの変異は、非染色体HPEの最も一般的な原因のままです。重大度のスペクトルは、互換性のない互換性から、孤立性の生命との孤立した正中線の顔の違いに至るまで広くなっています。 目的：SHH変異のある個人の遺伝的および臨床所見を特徴付ける。 方法：国立衛生研究所と協力センターを通じて、HPEスペクトラム障害のある約2000人の個人のDNAがSHHバリエーションについて分析されました。臨床的詳細を調べ、公開された症例と組み合わせた。 結果：この研究では、SHH変異を持つ157の無関係な親族を表す396人の個人について説明しています。141（36％）は以前に報告されていません。SHH変異は、一般的にHPE（64％）をFrank HPE（36％）よりも非HPE（64％）に引き起こし、非HPEはSHH患者の方が他の一般的なHPE関連遺伝子の変異を有する患者よりも有意に一般的でした（P <0.0001の比較比較ZIC2または63に）。変異を切り捨てる人は、非回復変異を持つ患者よりもフランクHPEを有する可能性が有意に高かった（それぞれ49％対35％; P = 0.012）。変異は、C末端よりもN末端で有意に一般的でしたが（コード領域の相対サイズ、p = 0.00010を含む）、変異位置に関しては特定の遺伝子型表現型相関を確立することはできませんでした。 結論：SHH変異は、他の一般的なHPE関連遺伝子の突然変異よりも穏やかな疾患をもたらします。HPEは、突然変異を切り捨てる個人でより頻繁に発生しますが、個々のレベルでの臨床予測はとらえどころのないままです。

BACKGROUND: Holoprosencephaly (HPE), the most common malformation of the human forebrain, may result from mutations in over 12 genes. Sonic Hedgehog (SHH) was the first such gene discovered; mutations in SHH remain the most common cause of non-chromosomal HPE. The severity spectrum is wide, ranging from incompatibility with extrauterine life to isolated midline facial differences. OBJECTIVE: To characterise genetic and clinical findings in individuals with SHH mutations. METHODS: Through the National Institutes of Health and collaborating centres, DNA from approximately 2000 individuals with HPE spectrum disorders were analysed for SHH variations. Clinical details were examined and combined with published cases. RESULTS: This study describes 396 individuals, representing 157 unrelated kindreds, with SHH mutations; 141 (36%) have not been previously reported. SHH mutations more commonly resulted in non-HPE (64%) than frank HPE (36%), and non-HPE was significantly more common in patients with SHH than in those with mutations in the other common HPE related genes (p<0.0001 compared to ZIC2 or SIX3). Individuals with truncating mutations were significantly more likely to have frank HPE than those with non-truncating mutations (49% vs 35%, respectively; p=0.012). While mutations were significantly more common in the N-terminus than in the C-terminus (including accounting for the relative size of the coding regions, p=0.00010), no specific genotype-phenotype correlations could be established regarding mutation location. CONCLUSIONS: SHH mutations overall result in milder disease than mutations in other common HPE related genes. HPE is more frequent in individuals with truncating mutations, but clinical predictions at the individual level remain elusive.